咽喉反流在聲帶息肉發(fā)病機(jī)制中的意義.pdf

1、背景目的:
　　 聲音嘶?。òl(fā)音困難）(Hoarseness，Dysphonia)定義為因音質(zhì)、音調(diào)、響度或音效的改變而致使溝通障礙或語(yǔ)音相關(guān)生活質(zhì)量降低的一種疾病。據(jù)估計(jì)約30％青年人曾患聲嘶，超過50％的教師有聲音嘶啞。聲嘶可以出現(xiàn)在個(gè)人從嬰幼兒至老年一生的時(shí)間里，以女性多發(fā)。慢性聲音嘶啞在幼兒中相當(dāng)普遍，患病率范圍從15％至24％，對(duì)生活質(zhì)量有不利影響。聲音嘶啞有著顯著的公共健康問題，一些人可能會(huì)經(jīng)歷交流障礙和語(yǔ)音相關(guān)的生

2、活、工作質(zhì)量的下降，患者可能因此遭受社會(huì)孤立、抑郁癥等。
　　 有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)約25～35％聲嘶患者有聲帶息肉/小結(jié)。聲帶息肉(Vocalpolyps)是耳鼻咽喉科常見病、多發(fā)病之一，患者常以聲嘶為主訴就診，可伴有講話費(fèi)力、咽喉異物感、清嗓、呼吸不暢等癥狀。聲帶息肉形成的病因尚不十分清楚，常規(guī)保守治療無(wú)效者予手術(shù)摘除，然而術(shù)后仍有部分患者聲嘶、咽喉部異物感、講話費(fèi)力等癥狀改善不理想，甚至少部分患者術(shù)后一次或多次復(fù)發(fā)，為緩解癥狀，

3、大量激素、抗生索的廣泛使用甚至濫用，造成患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重卻并沒有得到預(yù)期的治療效果，成為困擾臨床醫(yī)生與患者的共同問題。
　　 咽喉反流被認(rèn)為是引起聲嘶的高危因素之一，文獻(xiàn)報(bào)道約50％的聲嘶與咽喉反流有關(guān)。近年來(lái)也有研究報(bào)道了反流與聲帶息肉相關(guān)性。2011年Martins等通過問卷表調(diào)查發(fā)現(xiàn)，聲帶息肉患者61％有用嗓過度，47％存在胃食管反流癥狀，32％伴鼻后滴漏綜合征。
　　 盡管學(xué)界已初步認(rèn)識(shí)到咽喉反流與聲帶息肉的相關(guān)

4、性，但鮮見使用客觀手段評(píng)價(jià)聲帶息肉患者咽喉反流及食道動(dòng)力狀況，亦缺乏反流參與聲帶息肉形成機(jī)制的研究報(bào)道。基于以上背景，本研究擬通過高分辨率食管測(cè)壓（HRM）評(píng)估聲帶息肉患者食道動(dòng)力特征，多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測(cè)(MⅡ-pH)技術(shù)評(píng)估聲帶息肉患者咽喉反流和胃食管反流狀況;通過檢測(cè)唾液和聲帶息肉中胃蛋白酶(pepsin)，探討咽喉反流與聲帶息肉臨床分型、病理分型的相關(guān)性，為聲帶息肉治療提供指導(dǎo)。
　　 方法:
　　 1.研究

5、對(duì)象:本研究為前瞻性研究。
　　 聲帶息肉組:選取2011年10月至2012年5月期間在南方醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科因聲嘶就診，行電子喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)聲帶息肉，常規(guī)藥物治療效果差，有手術(shù)指征，病人同意進(jìn)行聲帶息肉手術(shù)的患者，術(shù)后病理診斷與臨床診斷一致。
　　 對(duì)照組:選取健康志愿者（正常人）作對(duì)照組，要求志愿者既往無(wú)發(fā)聲障礙，無(wú)長(zhǎng)期吸煙飲酒史，無(wú)喉科疾病并通過醫(yī)師指導(dǎo)受試者自填RSI量表，電子喉鏡檢查喉部結(jié)構(gòu)正常并進(jìn)行RFS評(píng)分

6、，合格者需同時(shí)滿足RSI＜13分、RFS＜7分。
　　 所有患者及健康志愿者均自愿加入且知情同意參與研究并簽署同意書。
　　 2.研究方法
　　 反流量表通過醫(yī)師指導(dǎo)受試者自填Belafsky等制訂的反流癥狀指數(shù)(Reflux symptom index，RSI)量表進(jìn)行反流癥狀評(píng)分;由兩名從事耳鼻喉科工作5年以上醫(yī)師（不同于首診醫(yī)師）根據(jù)纖維電子喉鏡檢查，參照Belafsky等制定的反流檢查計(jì)分(Reflux

7、finding score， RFS)量表完成喉部體征評(píng)分。同時(shí)滿足RSI評(píng)分≥13分和RFS＞7分認(rèn)為受試者存在咽喉反流。
　　 食道動(dòng)力監(jiān)測(cè)采用36通道ManoScan360TM固態(tài)高分辨率食管測(cè)壓系統(tǒng)，檢查過程中受試者平臥，經(jīng)鼻腔放置測(cè)壓導(dǎo)管，予10次吞咽水和食物，食管動(dòng)力參數(shù)經(jīng)軟件轉(zhuǎn)換為“3D彩色壓力地形圖”，通過圖像可以簡(jiǎn)潔、直觀觀察到導(dǎo)管所經(jīng)過從咽部到胃部的食管運(yùn)動(dòng)功能，高分辨率測(cè)壓數(shù)據(jù)分析參考芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)（第二版

8、）。
　　 多通道腔內(nèi)阻抗-pH(MⅡ-pH)監(jiān)測(cè)采用Zephr多通道腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測(cè)便攜系統(tǒng)(Sandhill Scientific Inc， USA)及型號(hào)ZAI-BL-48E單根分叉型電極，監(jiān)測(cè)前患者禁食水至少8小時(shí)，取臥位，經(jīng)鼻插入監(jiān)測(cè)導(dǎo)管，根據(jù)食道動(dòng)力監(jiān)測(cè)定位LES位置，胸前固定外置參考電極，調(diào)整便攜記錄儀開始記錄咽喉反流及胃食管反流數(shù)據(jù)，保證監(jiān)測(cè)約24小時(shí)拆除儀器，結(jié)束檢查。按Wang等MⅡ-pH監(jiān)測(cè)健康志愿者參考

9、數(shù)據(jù)，取咽喉酸反流次數(shù)≥2次為咽喉反流陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。按照J(rèn)ohnson和DeMeester標(biāo)準(zhǔn)定義DeMeester≥14.7分為胃食管反流陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。
　　 唾液中胃蛋白酶檢測(cè)收集受試者深咳咽后部唾液，ELISA法定量測(cè)定唾液中胃蛋白酶含量，根據(jù)酶標(biāo)儀在450±620nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度（O.D值）計(jì)算樣品的實(shí)際濃度。實(shí)驗(yàn)選用試劑盒檢測(cè)胃蛋白酶濃度范圍為4.94ng/ml～400ng/ml(1ng/ml=1000ng/ul)，低于4

10、.94ng/ml即為唾液標(biāo)本胃蛋白酶檢測(cè)陰性。
　　 組織病理學(xué)聲帶息肉組患者在南方醫(yī)院耳鼻喉科門診表麻纖維電子喉鏡下或全麻支撐喉鏡下手術(shù)摘除聲帶病變，取胃底粘膜組織（并非聲帶息肉患者本人的）作為陽(yáng)性對(duì)照。所有息肉組織標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)HE染色觀察病理形態(tài)變化，免疫組化法檢測(cè)息肉及胃底粘膜組織標(biāo)本胃蛋白酶表達(dá)情況。按照電子喉鏡圖像將息肉分為有蒂型和無(wú)蒂型2種臨床分型，根據(jù)息肉組織病理形態(tài)變化將息肉分為水腫型、血管型和纖維型3種病理分型

11、。
　　 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:
　　 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量及連續(xù)性資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，計(jì)數(shù)和非連續(xù)型資料用中位數(shù)和第25、75百分位數(shù)表示即M[P25; P75]。計(jì)量資料比較用Independent-Samplesttest，非連續(xù)性資料采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)方法。雙變量相關(guān)分析中，對(duì)雙變量正態(tài)分布資料選擇Pearson相關(guān)系數(shù)法，對(duì)非雙變量正態(tài)分布資料選擇Spearman相

12、關(guān)系數(shù)的非參數(shù)方法。檢驗(yàn)水平P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1.選取聲帶息肉組患者32例，其中男17例，女15例;平均年齡32±9.4歲，分布范圍9～60歲;聲嘶時(shí)間1月～84月不等，平均19.9±21.1月。對(duì)照組健康志愿者16例為醫(yī)院內(nèi)招募職工4例和醫(yī)學(xué)生12例，其中男8例，女8例，平均年齡26.6±8.5歲，分布20～49歲。
　　 2.聲帶息肉組患者同時(shí)滿足RSI≥13分和RFS＞7分12

13、例(12/32，37.5％)，不能同時(shí)滿足RSI＞13分或RFS＞7分者20例;對(duì)照組0例同時(shí)滿足RSI≥13分或RFS＞7分。
　　 3.高分辨率測(cè)壓監(jiān)測(cè)數(shù)值與芝加哥分類標(biāo)準(zhǔn)（第二版）數(shù)據(jù)比較，發(fā)現(xiàn)70.0％(21/30)聲帶息肉患者和25％(4/16)正常人對(duì)照組存在食道動(dòng)力異常。息肉組（對(duì)照組）食管上括約肌(UES)功能異常14(4)例，食管下括約肌(LES)長(zhǎng)度縮短18(7)例，LES功能異常3(4)例;分段觀測(cè)食管蠕動(dòng)

14、功能異常20(8)例;遠(yuǎn)端收縮積分(DCI)下降4(1)例，收縮前沿速度(CVF)降低1例、增高5例（降低1例，增高0例），十次吞咽中無(wú)效收縮次數(shù)增多16(3)例。息肉組較對(duì)照組UES松弛持續(xù)時(shí)間、UES松弛恢復(fù)時(shí)間、LES平均長(zhǎng)度均縮短，食團(tuán)內(nèi)壓（平均最大值）增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 4.聲帶息肉組咽喉酸反流次數(shù)≥1次16例，其中≥2次13例(13/32，40.6％)，＞3次8例，咽喉酸反流次數(shù)中位數(shù)為

15、0.5[0;3.5];對(duì)照組1例咽喉酸反流2次，1例反流3次(2/16，12.5％)，咽喉酸反流次數(shù)中位數(shù)為0[0;0]。咽喉反流陽(yáng)性發(fā)生率聲帶息肉組40.6％，對(duì)照組12.5％，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.481，P=0.013)。DeMeester≥14.7分即胃食管反流陽(yáng)性發(fā)生率聲帶息肉組(50％，16/32)高于對(duì)照組(12.5％;2/16)（t=3.137，P=0.003）。DeMeester平均分息肉組為25.2±37.0

16、分（分布0.8～113.8分），對(duì)照組4.0±6.4分（分布0.8～27分），息肉組高于對(duì)照組(t=3.14，P=0.00)?？傆?jì)反流次數(shù)息肉組較對(duì)照組增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.980，P=0.048)。
　　 5.唾液中胃蛋白酶檢測(cè)陽(yáng)性(＞4940 ng/ul)聲帶息肉組17例(60.7％，17/28)，對(duì)照組1例(7.1％，1/14)。唾液胃蛋白酶濃度平均值息肉組9169.1±6865.9 ng/ul，對(duì)照組2329.

17、7±1118.2 ng/ul，組間差異顯著（t=5.14，P=0.000）（圖2-2-3）。
　　 6.根據(jù)電子纖維喉鏡圖像將聲帶息肉臨床分型為帶蒂息肉5例和無(wú)蒂息肉23例。根據(jù)常規(guī)HE染色結(jié)果將聲帶息肉病理分型為:水腫型14例(50％)，血管型6例(21.4％)和纖維/肉芽腫型8例(28.6％)。
　　 7.息肉組pepsin組織表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性5例(17.8％)，陽(yáng)性12例(42.8％)，陰性11例(39.3％)。5例帶蒂

18、息肉有1例為pepsin強(qiáng)陽(yáng)性，2例陽(yáng)性，2例陰性;23例不帶蒂息肉有4例為pepsin強(qiáng)陽(yáng)性，10例陽(yáng)性，9例陰性。pepsin在帶蒂與不帶蒂息肉組間表達(dá)無(wú)顯著差異。水腫型息肉組pepsin強(qiáng)陽(yáng)性2例，陽(yáng)性8例，陰性4例;血管型息肉組pepsin強(qiáng)陽(yáng)性1例，陽(yáng)性2例，陰性3例;纖維型息肉組pepsin強(qiáng)陽(yáng)性2例，陽(yáng)性2例，陰性4例，pepsin在水腫型、血管型和纖維型3組間表達(dá)無(wú)明顯差異。
　　 結(jié)論:
　　 1.咽喉

19、反流陽(yáng)性發(fā)生率聲帶息肉組40.6％，對(duì)照組12.5％，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明咽喉反流與聲帶息肉發(fā)病有關(guān)。
　　 2.MⅡ-pH監(jiān)測(cè)阻抗分析表明聲帶息肉反流事件特征:①反流物性質(zhì)以立位酸反流為主;②反流物成分構(gòu)成以酸性和弱酸性為主，弱堿性反流占相對(duì)較少比例。
　　 3.聲帶息肉組較對(duì)照組UES松弛持續(xù)時(shí)間、UES松弛恢復(fù)時(shí)間、LES平均長(zhǎng)度均縮短，食團(tuán)內(nèi)壓（平均最大值）增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示部分