胃癌c-K-ras、組織蛋白酶B表達與其臨床生物學行為關(guān)系的研究.pdf

1、目的：胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率居各種消化系統(tǒng)惡性腫瘤之首。臨床上約有60％的胃癌患者雖然經(jīng)過有效的治療，但最終死于復發(fā)和轉(zhuǎn)移，對人類的健康構(gòu)成極大的威脅。研究顯示胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多步驟的過程。癌基因的激活和抑癌基因的失活是該過程中的重要分子機制之一。癌基因c-K-ras是ras家族的成員之一，定位于12號染色體短臂，除此之外，ras家族還有H-ras和N-ras，共3種類型。Ras基因編碼的蛋白質(zhì)分

2、子量約為21KD(21千道爾頓)，故將ras基因編碼的蛋白質(zhì)稱為p21蛋白，p21ras或Ras蛋白。c-K-ras基因編碼蛋白質(zhì)由189個氨基酸組成，分布于胞質(zhì)內(nèi)，并以細胞膜內(nèi)側(cè)面較多，具有與三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)結(jié)合能力和GTP酶活性，是細胞跨膜信號傳遞的主要物質(zhì)，向細胞內(nèi)傳遞外界信號刺激，參與傳導細胞增殖信號的調(diào)控系統(tǒng)，調(diào)控細胞生長與分化。Ras基因被致癌因素激活時，DNA無控制地復制，

3、其編碼蛋白通過影響轉(zhuǎn)錄信號的傳遞過程而干擾細胞生長、分化過程，使細胞惡性生長，造成腫瘤形成或惡變。組織蛋白酶(cathepsin)是人正常細胞溶酶體內(nèi)的一組半胱氨酸蛋白酶，但在惡性細胞中表達更高。組織蛋白酶B(Cathepsin B，簡稱CB)是組織蛋白酶的一種，存在于哺乳類動物和人體細胞的溶酶體中，是細胞溶酶體半胱氨酸蛋白酶，可降解Laminin、Fibronectin、Ⅳ型膠原等細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，

4、ECM)成分，繼而破壞一系列組織屏障，參與腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。目前有關(guān)胃癌組織c-K-ras、CB的研究大多分開報道，而兩者相互關(guān)系的研究并不多見。本研究采用免疫組織化學方法(S-P法)檢測c-K-ras、CB在胃癌組織、正常胃粘膜中的表達情況，分析其與胃癌臨床生物學行為的關(guān)系，探討其在胃癌的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移、分期、預后中的作用，為胃癌的診治提供新的幫助。方法：選取河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外三科2005年10月～2006年8月胃癌手術(shù)切除標本共

5、73例。分別采集胃癌組織標本、正常胃粘膜(距腫瘤邊緣＞5.0cm)。全部胃癌病例術(shù)前均未行化療或放療，病理證實均為腺癌。采用免疫組織化學方法(S-P法)檢測胃癌組織、正常胃粘膜中c-K-ras和CB表達情況，分析二者表達情況與胃癌患者性別、年齡、腫瘤部位、大小、大體分型、分化程度、浸潤深度、臨床分期等臨床生物學行為的關(guān)系。所有資料應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，P＜0.05具有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果：1胃癌組織中c-K

6、-ras的陽性表達率為43.84％，高于正常胃粘膜中的陽性表達率6.85％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 2胃癌組織中CB的陽性表達率為42.47％，高于正常胃粘膜中的陽性表達率2.82％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 3.c-K-ras在胃癌癌灶≥5.0cm組的陽性表達率為49.20％，高于＜5.0cm組的陽性表達率27.27％，但二者比較無統(tǒng)計學意義(P=0.085＞0.05)；在大體分型中，

7、浸潤型胃癌組的陽性表達率為54.35％，高于局限型組的陽性表達率25.93％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在分化程度中，低分化組的陽性表達率為56.41％，高于高/中分化組的陽性表達率29.42％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在浸潤深度中，T3+T4組的陽性表達率為48.44％，高于T1+T2組的陽性表達率11.11％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)：在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性表達率為59.09％，高于無淋巴

8、結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性表達率20.69％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在臨床分期中III-Ⅳ期組的陽性表達率為58.70％，高于I-II期組的陽性表達率6.94％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 4 CB在胃癌癌灶≥5.0cm組的陽性表達率為50.98％，高于＜5.0cm組的陽性表達率22.73％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在大體分型中，浸潤型組的陽性表達率為54.35％，高于局限型組的陽性表達率22.22％

9、，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在分化程度中，低分化組的陽性表達率為43.60％，高于高/中分化組的陽性表達率41.18％，二者比較差異無顯著性(P=0.853＞0.05)；在浸潤深度中T3+T4組的陽性表達率為46.68％，高于T1+T2組的陽性表達率11.11％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)；在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性表達率為54.55％，高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性表達率24.14％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.0

10、5)；在臨床分期中III-Ⅳ期組的陽性表達率為54.35％，高于I-II期組的陽性表達率22.22％，二者比較具有顯著性差異(P＜0.05)。 5胃癌組織中c-K-ras表達與患者性別、年齡、腫瘤大小及部位均無關(guān)(P＞0.05)，CB表達與患者性別、年齡、腫瘤分化程度及部位均無關(guān)(P＞0.05)。 6胃癌組織中c-K-ras與CB的表達具有相關(guān)性，呈正相關(guān)(rs=0.263，P=0.024＜0.05)。 結(jié)論：1

11、胃癌組織中的c-K-ras的陽性表達率較正常胃粘膜升高，說明了c-K-ras基因的激活參與了胃癌的發(fā)生；CB陽性表達率明顯高于正常胃粘膜，說明了胃癌組織中CB表達增高參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展。 2胃癌組織中c-K-ras的表達隨著腫瘤分化程度的降低而明顯增高；CB的表達隨著癌灶的增大而明顯增強。c-K-ras和CB的高表達提示胃癌的惡性度增加。 3胃癌組織中c-K-ras的表達隨著腫瘤浸潤深度的加深、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期的

12、增加而明顯增高；CB的表達隨著浸潤深度的加深、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、臨床分期的增加而明顯增強。c-K-ras和CB的高表達提示胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強，而腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力反映患者預后，故胃癌組織中c-K-ras、CB的表達升高間接提示患者預后差。 4胃癌組織中c-K-ras表達與患者性別、年齡、腫瘤部位、大小均無關(guān)；CB在胃癌中的表達與患者性別、年齡、腫瘤部位和腫瘤分化程度無關(guān)。 5胃癌組織中c-K-ras與CB表達具有相關(guān)性，