加味定喘片的制劑工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、目的：加味定喘片由明代《攝生眾妙方》中的定喘湯演化而來，由麻黃、白果等十四味藥物組成，具有宣肺降氣，清熱化痰之功效，臨床治療哮喘具有確切的療效。由于湯劑不易攜帶和保存，服用量大，口感差，脂溶性和難溶性成分以水為溶劑煎煮，不易提取完全等，針對這些缺點，我們選擇了攜帶運(yùn)輸服用方便、質(zhì)量穩(wěn)定可控、易于工業(yè)化生產(chǎn)的片劑，同時對其制劑工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性進(jìn)行了全面、系統(tǒng)、深入的研究，以期開發(fā)成安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控的現(xiàn)代中藥制劑。
　

2、　 方法：
　　 1.制劑工藝研究
　　 1.1 單味藥材提取溶劑考察本實驗采用單因素試驗法。以鹽酸麻黃堿含量為評價指標(biāo)，對麻黃的提取溶劑進(jìn)行考察；以苦杏仁苷含量為評價指標(biāo)，對苦杏仁的提取溶劑進(jìn)行考察；以黃芩苷含量為評價指標(biāo)，對黃芩的提取溶劑進(jìn)行考察；以芍藥苷含量為評價指標(biāo)，對白芍的提取溶劑進(jìn)行考察；以阿魏酸含量為評價指標(biāo)，對當(dāng)歸的提取溶劑進(jìn)行考察。本實驗為生產(chǎn)工藝選擇提供了理論依據(jù)。
　　 1.2 提取工藝研

3、究以鹽酸麻黃堿、黃芩苷含量和出膏率為評價指標(biāo)，以提取次數(shù)、提取時間、加乙醇量為考察因素，采用L9(3)4正交試驗法對乙醇提取工藝進(jìn)行優(yōu)化，通過驗證試驗，確定醇提最佳的生產(chǎn)工藝；以橙皮苷、芍藥苷含量和出膏率為評價指標(biāo)，以煎煮次數(shù)、煎煮時間、加水量為考察因素，采用L9(3)4正交試驗法對水煎煮工藝進(jìn)行優(yōu)化，通過驗證試驗從而確定水煎煮最佳的生產(chǎn)工藝。
　　 1.3 噴霧干燥工藝研究以噴霧粉含水量為評價指標(biāo)，以進(jìn)風(fēng)溫度、排風(fēng)溫度、藥液相

4、對密度為考察因素，采用L9(3)4正交試驗法對噴霧干燥工藝進(jìn)行優(yōu)化，再結(jié)合實際情況確定噴霧干燥工藝參數(shù)。
　　 1.4 制劑成型工藝研究采用單因素試驗法，對制粒工藝和片劑處方進(jìn)行了優(yōu)化，篩選崩解劑、潤滑劑的最佳比例。按照確定的工藝流程，進(jìn)行了3批中試研究。
　　 2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究以3批中試產(chǎn)品為研究對象，從薄層鑒別，檢查項和含量測定方面進(jìn)行研究，建立加味定喘片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　 2.1 薄層鑒別方法采用薄層色譜

5、法，分別對供試品溶液的制備方法、展開劑系統(tǒng)、檢視方法等條件進(jìn)行優(yōu)化，對處方中十四味中藥進(jìn)行了薄層鑒別研究。
　　 2.2 檢查
　　 按照中國藥典2010年版的方法，對3批中試樣品進(jìn)行重金屬和砷鹽檢查及片劑常規(guī)項檢查；對細(xì)菌、霉菌及酵母菌計數(shù)方法和控制菌檢查方法分別進(jìn)行驗證。
　　 2.3 含量測定方法建立HPLC法測定加味定喘片中鹽酸麻黃堿含量的方法，并進(jìn)行了方法學(xué)研究；通過轉(zhuǎn)移率測定并制定相應(yīng)的含量限度，最終

6、確定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為評價加味定喘片質(zhì)量的重要依據(jù)。
　　 3.穩(wěn)定性研究
　　 對擬上市包裝下樣品，進(jìn)行了6個月的加速穩(wěn)定性和6個月室溫穩(wěn)定性試驗，初步了解了本品的穩(wěn)定性情況，為生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供依據(jù)。
　　 結(jié)果：
　　 1.制劑工藝研究結(jié)果
　　 1.1 單味藥材提取溶劑考察通過對單味藥材提取溶劑的考察，麻黃、苦杏仁、黃芩、當(dāng)歸采用60％乙醇提取，白芍采用水煎煮提取。<

7、br>　　 1.2 提取工藝研究
　　 最佳優(yōu)化的醇提工藝為：加60％乙醇，回流提取2次，每次2小時，第一次加10倍量，第二次加8倍量；最佳優(yōu)化的水煎煮工藝為：加水煎煮3次，每次1.5小時；第一次加10倍量，第二次、第三次各加8倍量。
　　 1.3 噴霧干燥工藝研究
　　 最佳優(yōu)化的噴霧干燥工藝為：進(jìn)風(fēng)溫度170℃，排風(fēng)溫度80℃，藥液相度密度1.15（60℃測）?？紤]到實際生產(chǎn)過程中，對藥液相對密度的控制有一

8、定的浮動，故暫定藥液相對密度1.14～1.16（60℃測）。
　　 1.4 制劑成型工藝研究
　　 優(yōu)化的制劑成型工藝為：取噴霧粉及適量淀粉混勻，以80～90％乙醇為黏合劑，制軟材，過16目篩網(wǎng)制粒，60℃干燥，18目篩網(wǎng)整粒，加入3％羧甲淀粉鈉、0.5％硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
　　 2.通過3批中試樣品驗證，說明制定的制劑工藝穩(wěn)定可行。
　　 2.1 薄層鑒別結(jié)果建立了成品中麻黃，陳皮，黃芩，白芍

9、，當(dāng)歸，人參和甘草7味藥的薄層鑒別方法。方法學(xué)試驗表明，方法專屬性、重現(xiàn)性良好。
　　 2.2 檢查結(jié)果
　　 2.2.1 三批中試樣品的重金屬和砷鹽均符合規(guī)定。
　　 2.2.2 細(xì)菌計數(shù)可采用培養(yǎng)基稀釋法進(jìn)行，霉菌及酵母菌計數(shù)和控制菌檢查可采用常規(guī)法進(jìn)行。
　　 2.2.3 三批中試樣品均符合片劑項下的相關(guān)規(guī)定。
　　 2.3 高效液相色譜法測定鹽酸麻黃堿的含量結(jié)果采用反相高效液相色譜法建立了

10、成品中鹽酸麻黃堿的含量測定方法。方法學(xué)試驗表明，鹽酸麻黃堿在濃度為12.304～123.040μg/ml范圍內(nèi)呈良好線性關(guān)系，回歸方程為y＝11.040x＋15.114，相關(guān)系數(shù)r＝0.99998，重復(fù)性試驗RSD為0.76％，平均回收率為97.45％，RSD為1.15％。
　　 依據(jù)指標(biāo)成分平均轉(zhuǎn)移率和藥材含量限度，制定了合理的成品含量限度，以加強(qiáng)對生產(chǎn)工藝的控制，保證成品質(zhì)量。
　　 3.穩(wěn)定性研究結(jié)果經(jīng)過對三批加味

11、定喘片進(jìn)行加速試驗6個月和長期試驗6個月的穩(wěn)定性考察，結(jié)果在考察期內(nèi)各項指標(biāo)都符合規(guī)定，質(zhì)量穩(wěn)定。
　　 結(jié)論：
　　 1.通過試驗確定了加味定喘片的最佳制劑工藝，該工藝穩(wěn)定、可行；
　　 2.建立的薄層鑒別方法專屬性強(qiáng)，斑點清晰，可對制劑中的中藥進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別；高效液相色譜法進(jìn)行含量測定，準(zhǔn)確度高、專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好，可對制劑質(zhì)量進(jìn)行有效控制；
　　 3.三批加味定喘片在加速試驗6個月和長期試驗6個月的穩(wěn)