IRS-1G972R基因多態(tài)性對人內(nèi)皮功能以及炎癥水平的影響及其機制研究.pdf

1、目的:研究湖南長株潭地區(qū)漢族人群中IRS-1 Gly972Arg基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓、胰島素抵抗與內(nèi)皮功能受損相互之間作用的關(guān)系。
　　 研究方法:選取湖南省長株潭地區(qū)510名經(jīng)確診的原發(fā)性高血壓和胰島素抵抗患者及520名健康對照者。其中單純高血壓患者184例，單純胰島素抵抗患者178例，高血壓合并胰島素抵抗患者145例，均為漢族人群。健康對照組選自于高血壓或胰島素抵抗患者同一地區(qū)的無血緣關(guān)系的群體，無高血壓、糖尿病病史及家

2、族史（計520例，其中男性271例，女性249例）。測量對象一般指標(biāo)（如BMI、腰臀比、血壓、血糖、血脂、肝腎功能等），并進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)評估受試者的胰島素抵抗情況，使用HP Sonos5500彩色超聲系統(tǒng)檢測受試者肱動脈介導(dǎo)的血管舒張水平(FMD)。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)，對受試者IRS-1 Gly972Arg基因多態(tài)性進行基因分型。
　　 結(jié)果:IRS-1 Gly97

3、2Arg基因多態(tài)性符合Hardy-Weinberg平衡定律。IRS-1基因Gly972Arg多態(tài)性的突變率（即G/A基因型頻率）:原發(fā)性高血壓患者中發(fā)現(xiàn)9例突變攜帶者(9/329)，占2.7％，血壓正常受試者中發(fā)現(xiàn)10例突變攜帶者(10/701)，占1.4％;胰島素抵抗患者中發(fā)現(xiàn)7例突變攜帶者(10/326)，占2.1％，正常糖耐量受試者中發(fā)現(xiàn)12名突變攜帶者(12/704)，占1.7％。盡管高血壓組該基因突變率略高于血壓正常組，胰島素

4、抵抗組略高于糖耐量正常組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸分析顯示，經(jīng)基因分型、胰島素抵抗指數(shù)、高血壓分級、吸煙、飲酒、年齡、性別、高血壓家族史、血脂水平調(diào)整后，只有原發(fā)性高血壓分級水平才是內(nèi)皮功能受損的獨立危險因素.IRS-1 Gly972Arg基因多態(tài)性、胰島素抵抗以及兩者之間的交互作用與內(nèi)皮功能受損無明顯相關(guān)性。
　　 結(jié)論:高血壓水平分級是內(nèi)皮功能受損的獨立危險因素，胰島素抵抗、IRS-1Gly972Arg基因

5、多態(tài)性，以及兩者之間的交互作用與內(nèi)皮功能受損無明顯相關(guān)性。
　　 目的:初步探討IRS-1 G972R變異致人群血管內(nèi)皮功能受損的機制。
　　 方法:應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)技術(shù)，對受試者IRS-1 Gly972Arg基因多態(tài)性進行基因分型。使用HP Sonos5500彩色超聲系統(tǒng)檢測受試者肱動脈介導(dǎo)的血管舒張水平(FMD)。ELISA法測定血清ET-1，eNos，IL-8和ICAM-1

6、水平。外周血單個核細胞CXCR2 mRNA表達水平通過Real-time PCR測定。數(shù)據(jù)進行多因素方差分析。
　　 結(jié)果:在1030例受試者中，G972R IRS-1等位基因突變頻率為11.1％。IRS-1G972R基因多態(tài)性與內(nèi)皮功能受損之間無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。內(nèi)皮功能受損與高血壓及血漿ET-1/eNOS水平明顯相關(guān)。然而，在高血壓受試者中，G972R IRS-1突變者其血漿ET-1/eNOS水平顯著高于Gly/Gly純合子

7、攜帶者。在胰島素抵抗的受試對象中，與Gly/Gly純合子攜帶者相比，G972R IRS-1突變者血清IL-8和ICAM-1水平和單核細胞CXCR2 mRNA表達水平顯著升高。
　　 結(jié)論:本研究顯示，內(nèi)皮功能受損的主效應(yīng)因素是高血壓，而不是IRS-1G972R多態(tài)性。然而，在高血壓的受試者中，G972R IRS-1突變進一步增加了血清ET-1/eNOS水平，ET-1/eNOS水平與內(nèi)皮功能狀態(tài)密切相關(guān);同時，在胰島素抵抗的受試者

8、中，G972R IRS-1突變促進了炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)是內(nèi)皮功能受損的另一個重要因素?？傊?，本研究結(jié)果顯示，在內(nèi)皮功能受損的進展中，IRS-1G972R突變與高血壓之間存在交互作用;在炎癥反應(yīng)中，IRS-1 G972R突變與胰島素抵抗之間存在交互作用。
　　 目的:探討IRS-1 Gly972Arg基因多態(tài)性對于高血壓或胰島素抵抗受試者采用卡托普利和羅格列酮治療后相關(guān)指標(biāo)變化值的影響。
　　 方法:隨機選取HBP，IR

9、，HBP+IR和正常組各20例，每組按G/A基因型不同各分配10例。合并高血壓組40名受試對象口服卡托普利，療程一個月，每日25mg，比較治療前后ET-1/eNOS表達水平變化;血漿合并胰島素抵抗者口服羅格列酮，療程2個月，每日4mg，比較治療前后PBMC CXCR2mRNA表達水平變化。
　　 結(jié)果:服用卡托普利1月后各小組的ET-1/eNOS表達水平較未服藥前降低，治療前后ET-1/eNOS變化的絕對值水平在A等位基因受試人

10、群中高于G等位基因的受試者。但對卡托普利降低其外周血漿ET-1/eNOs表達水平的效果采用協(xié)方差分析并未得出統(tǒng)計學(xué)意義。協(xié)方差分析還提示，是否合并胰島素抵抗以及等位基因類型對高血壓受試者卡托普利服用后FMD升高幅度影響不顯著。服用羅格列酮2個月后各小組PBMC CXCR2mRNA表達水平較未服藥前均下降，但協(xié)方差分析亦未得出羅格列酮對PBMC CXCR2mRNA表達水平影響的統(tǒng)計學(xué)意義;此外，是否合并高血壓以及等位基因類型對胰島素抵抗受

11、試者服用羅格列酮后PBMC CXCR2mRNA表達水平降低幅度的影響并不顯著。
　　 結(jié)論:在湖南省長株潭地區(qū)的漢族人群中，服用卡托普利能有效降低高血壓受試者的ET-1/eNOs表達水平，并有效改善其內(nèi)皮功能;是否合并胰島素抵抗以及IRS-1 Gly972Arg基因分型并不會影響ET-1/eNOs表達水平的下降程度。服用羅格列酮后胰島素抵抗受試者的PBMC CXCR2mRNA表達水平顯著下降，但受試者是否合并高血壓以及IRS-1