基于三維打印技術的新型口服控釋給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、三維打印技術是一種依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念，通過計算機輔助繪圖設計模型及計算機控制直接制備具有特殊外型或復雜內部結構物體的快速成形技術。該技術加工過程靈活、成形速度快、運行費用低且可靠性高。由于突破了傳統(tǒng)制劑技術的一些局限性，三維打印能夠為新型口服控釋給藥系統(tǒng)的研究提供新的策略與途徑，這使得其在藥劑學中的應用引起了越來越多的關注。根據(jù)“安全、有效、方便”的給藥治療原則，本文從給藥系統(tǒng)的內部結構、局部成分與組成的差異、特殊幾何外型

2、、獨特表面特征、控釋材料(或藥物)的梯度或離散分布、多藥在同一系統(tǒng)中的準確定位與分布等方面出發(fā)，設計并制備了多種新型口服控釋給藥系統(tǒng)；通過常規(guī)分析、結構觀察、藥物體外釋放特征研究等方面對所制備的給藥系統(tǒng)進行性能評價；初步探討了給藥系統(tǒng)的粘結成形過程和機制、工藝條件選擇與優(yōu)化。具體完成的主要研究工作有：
　　 ⑴在分析傳統(tǒng)口服控釋給藥系統(tǒng)制備技術的局限性基礎上，綜述了三維打印技術及其在藥劑學中的應用現(xiàn)狀，指出三維打印技術由于其突出

3、的制造能力，能夠為新型口服給藥系統(tǒng)的研究與開發(fā)提供新的策略與思路。
　　 ⑵通過與傳統(tǒng)粉末直接壓片和濕法造粒壓片技術相比較，反映三維打印成形技術的制備優(yōu)勢，如藥片內部結構均勻、藥物高度分散、載藥量準確；藥物釋放穩(wěn)定性高，重現(xiàn)性好；藥片制備過程簡單重復、自動化程度高，證明三維打印成形技術可以用于口服控釋藥片的研制。
　　 ⑶研究了三維打印制備工藝。通過體外溶出實驗探究了不同工藝參數(shù)如控釋粉末材料、粘結劑、粘結劑噴涂次數(shù)、粉

4、末鋪層厚度及藥片中孔孔徑等的變化對所制備控釋片中藥物釋放的影響，證明了三維打印技術具有高度的制備靈活性。合打印條件的選定，初步研究粘結成形機制及其對藥片機械性能的影響。以羥丙基甲基纖維素、對乙?；被?、乳糖為混合粉末，以乙醇、水或混合液作打印液，研究不同粒徑顆粒的溶解時間、不同打印液在粉末中的揮發(fā)速率，為選定合適的粉末粒徑和打印層間隔時間提供了方法和依據(jù)。通過改變打印次數(shù)來調整粘結劑的噴涂量，測定不同噴涂量下藥片的硬度與脆碎度的變化情

5、況，并通過環(huán)境掃描電鏡觀察顆粒粘結狀態(tài)，說明了機械性能變化的原因及相關粘結機制，為選定與噴涂量相關的工藝參數(shù)如打印次數(shù)、粉末層厚、打印線間距、滴間距等提供了合適的方法。
　　 ⑷利用三維打印技術制備了各種新型的零級控釋給藥系統(tǒng)，如：①具有藥物梯度分布和部分表面阻釋特征的零級控釋給藥系統(tǒng)。經過常規(guī)分析、結構分析和體外溶出試驗，證明了該給藥系統(tǒng)的各項指標符合相關片劑標準，軸向阻釋層能夠完全阻止藥物釋放，徑向藥物呈梯度向中心遞增分布，

6、藥物能以零級方式恒速釋放；②具有控釋材料梯度及特殊表面特征的零級控釋給藥系統(tǒng)。通過藥物預先與賦形劑混合，然后噴涂含控釋材料打印液進行粘結成形的方式取代噴涂含藥物打印液的方式來制備，并比較分析了不同材料如乙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、丙烯酸樹脂Eudragit RSPO在羥丙基甲基纖維素骨架片中的阻釋性能；③部分包裹的餡餅型零級控釋給藥系統(tǒng)。系統(tǒng)中95％的對乙?；被幽軌蛲ㄟ^外周和內孔面的同時溶蝕以零級速率釋放。徑向兩端的乙基纖維

7、素阻釋層與含藥核心能較強地黏結在一起，在整個溶出期間提供持續(xù)的阻釋效果。對乙?；被拥目傖尫艜r間能夠通過餡餅片的環(huán)厚與含阻釋材料粘結液的噴涂次數(shù)進行單獨調整；對乙?；被拥膭┝磕軌蛲ㄟ^餡餅片的環(huán)高度進行單獨調整。
　　 ⑸利用三維打印技術制備了各種新型的區(qū)位控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)，如：①片中心含有未粘結粉末的豆腐果苷速崩片。對所制備的速崩片進行常規(guī)分析、崩解時限、體外釋藥試驗及結構觀察，結果表明所制備速崩片的各項技術性能符合

8、藥典相關規(guī)定；載藥量精準，片間藥物含量差異為±1.1％；崩解快，僅為19.8 s，豆腐果苷溶出速度快，體外2 min內即可完全釋放；②具有復雜結構和局部材料組成差異的鹽酸二甲雙胍漂浮控釋片。該藥片具有較好的初浮性，利用萬分之一電子天平自制浮力計，結果顯示藥片在藥物整個溶出過程中保持較大的持浮力，溶出結果表明藥片能夠控制鹽酸二甲雙胍在10h內以零級速率釋放；③具有復雜結構的結腸靶向控釋藥片。體外釋藥試驗表明，不同材料制備的控釋片中，靶向效

9、果丙烯酸樹脂Eudragit S100＞Eudragit L100＞羥丙基甲基纖維素酚酞酸酯。不同藥物制備控釋片中，水難溶性藥物雙氯芬酸鈉的靶向釋藥效果優(yōu)于水易溶性藥物馬來酸氯苯那敏。
　　 ⑹利用三維打印技術制備了新型的按時間控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)片芯含藥，片周控制藥物初始釋放時間，體外溶出試驗結果表明藥物釋放具有較好的滯后效應，并可以通過致孔劑的粒徑、含量，粘結劑的噴涂次數(shù)等參數(shù)調控滯后時間的長短。利用三維打印技術制