MK-0518及其類(lèi)似物的合成研究.pdf

1、艾滋病在全世界猖獗流行，給人類(lèi)帶來(lái)巨大災(zāi)難。隨著艾滋病患者的增多每年對(duì)抗艾滋病藥物的需求量也相當(dāng)可觀(guān)。因此，對(duì)抗艾滋病藥物的研發(fā)是全人類(lèi)的當(dāng)務(wù)之急。整合酶在逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制周期中起關(guān)鍵作用，同時(shí)在人類(lèi)細(xì)胞中又沒(méi)有相似的功能蛋白，其抑制劑對(duì)人體沒(méi)有毒害性，因此整合酶成為設(shè)計(jì)抗愛(ài)滋病毒藥物的理想靶點(diǎn)。MK—0518是目前唯一上市的整合酶抑制劑，該藥對(duì)于已產(chǎn)生耐藥的艾滋病患者療效均顯著，是抗艾滋病治療領(lǐng)域的一個(gè)新的里程碑。本文主要對(duì)其合成路線(xiàn)

2、進(jìn)行系統(tǒng)研究。 通過(guò)對(duì)MK—018的結(jié)構(gòu)進(jìn)行逆合成分析，將其結(jié)構(gòu)分為第1部分2—（1—氨基-1—甲基乙基）—N—（4—氟芐基）—5—羥基-1—甲基—6—氧代-1，6—二氫嘧啶—4—甲酰胺，和Ⅱ部分2—甲基—5—（1—鹵代甲?；獓f二唑。 通過(guò)對(duì)第Ⅰ部分嘧啶環(huán)部分合成路線(xiàn)的優(yōu)化改進(jìn)合成出目標(biāo)產(chǎn)物2—（1—氨基-1—甲基乙基）—N—（4—氟芐基）—5—羥基-1—甲基—6—氧代-1，6—二氫嘧啶—4—甲酰胺，總收率為32.6

3、3％，較文獻(xiàn)收率12.85％高出19.78％。在第二步反應(yīng)中用乙腈代替甲基叔丁基醚做溶劑，第三步用鹽酸羥胺和氫氧化鈉反應(yīng)制備羥胺溶液來(lái)代替不穩(wěn)定的50％羥胺溶液。通過(guò)對(duì)第二、三步后處理方法的改進(jìn)，用水替代了文獻(xiàn)中的正庚烷，大量降低了成本。通過(guò)對(duì)路線(xiàn)的改進(jìn)，將文獻(xiàn)中第四、五步反應(yīng)用一步代替，收率為85.37％，較文獻(xiàn)兩步總收率48％高出37.37％。對(duì)中間體2—（1—{[（芐氧基）羰基]氨基}-1—甲基乙基）—5，6—二羥基嘧啶—4—甲酸

4、酯和2—（1—{[（芐氧基）羰基]氨基]}-1—甲基乙基）-1—甲基—5—羥基—6—氧代-1，6—二氫嘧啶—4—甲酸酯及第四步副產(chǎn)物2—（1—{[（芐氧基）羰基]氨基}-1—甲基乙基）—6—甲氧基—5—羥基嘧啶—4—甲酸酯的晶體結(jié)構(gòu)做了X射線(xiàn)衍射，確定其結(jié)構(gòu)正確。其他中間產(chǎn)物結(jié)構(gòu)由紅外光譜、核磁共振等分析方法進(jìn)行了確證。 本文對(duì)第Ⅱ部分2—甲基—5—（1—鹵代甲酰基）噁二唑及其同系物設(shè)計(jì)了五條合成路線(xiàn)，分別進(jìn)行試驗(yàn)得出結(jié)論為在這