吉非替尼新合成路線及亞胺與苯基鋰的不對稱反應(yīng)研究.pdf

1、本論文分兩部分。在第一部分中，鑒于手性胺是合成天然產(chǎn)物、生物活性物質(zhì)和手性藥物的重要中間體，而芳香族的有機(jī)金屬試劑在手性配體的作用下與亞胺發(fā)生不對稱加成反應(yīng)，可得到藥物合成的重要中間體二芳基手性胺。本論文以天然的氨基酸(苯丙氨酸、苯甘氨酸、纈氨酸)和(1R,2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇為起始原料，設(shè)計(jì)合成了一系列氨基醇類配體，并首次將其應(yīng)用在苯基鋰對亞胺的不對稱加成反應(yīng)中。經(jīng)過一系列有關(guān)配體結(jié)構(gòu)，反應(yīng)時(shí)間等影響反應(yīng)產(chǎn)率和對映選擇

2、性的因素探索試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)由苯丙氨酸衍生的氨基醇配體(2S,3S)-3-甲氧基-N,N-二甲基-1-苯基戊基-2-胺催化該反應(yīng)時(shí)，可得到較好的效果(ee值最高可達(dá)72％)。同時(shí)，我們也進(jìn)行了該配體對其它亞胺底物的適應(yīng)性研究。
　　 癌癥嚴(yán)重的危害人民的生命安全，抗癌藥物的研發(fā)也是藥物工作者的重要任務(wù)之一，選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib,Iressa)是第一個非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的靶點(diǎn)治療藥

3、物，在癌癥的防治中有重要的作用。因此，探索其高效合成的工業(yè)路線有非常重要的意義。鑒于現(xiàn)有合成路線原料成本高，路線復(fù)雜的特點(diǎn)，在第二部分工作中，本論文以廉價(jià)易得的3，4-二甲氧基苯甲酸為起始原料，對合成路線進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)，反應(yīng)經(jīng)硝化、選擇性脫去甲氧基、與甲酰胺反應(yīng)關(guān)環(huán)形成喹唑啉，再經(jīng)3-氯-4-氟苯胺親核取代等八步反應(yīng)，達(dá)到目標(biāo)物(總產(chǎn)率為18％)。與已有路線相比，本路線在選擇性脫去甲氧基后，直接與中間體嗎啉環(huán)反應(yīng)，因而避免了羥基的保護(hù)