新型乙酰輔酶A羧化酶及D1蛋白酶抑制劑的設計、合成與除草活性研究.pdf

1、乙酰輔酶A羧化酶(Acetyl-CoA Carboxylase,簡稱ACCase)是植物代謝過程中催化植物脂肪酸生物合成的關鍵酶。ACCase抑制劑通過抑制禾本科植物體內同質型的ACCase,進一步抑制其脂肪酸的合成,具有高效選擇性、低毒、施用期長、對后茬作物安全等優(yōu)點,且此類抑制劑能在植物體內傳導,能夠有效防除一年或多年生禾本科雜草,研究與開發(fā)具有新穎結構的ACCase抑制劑仍是人們所面臨的重要任務;D1蛋白酶(CtpA)是D1蛋白前

2、體的剪切加工酶,其作用是剪切D1蛋白前體C-端肽鏈形成成熟D1蛋白,用于光合系統(tǒng)Ⅱ錳簇合物的組裝。大量的研究表明,D1蛋白酶是綠色植物進行光合作用所必需的輔酶之一,并且具有分布廣,含量低,同源性高的特點,是高效廣譜型除草劑的理想作用靶標。開發(fā)新型的D1蛋白酶抑制劑型除草劑,對解決當前除草劑使用過程中出現的抗性問題具有重要意義。
　　 本文根據生物電子等排原理,并借助計算機輔助藥物分子設計技術,設計并合成了兩大類共計121個可能為

3、ACCase抑制劑的化合物:在本課題組前期工作的基礎上,虛擬篩選并合成出34個具有三角拓撲結構的可能為D1蛋白酶抑制劑的單一構型化合物。所有的目標化合物均經1H NMR和MS進行了表征,部分化合物同時經IR、13C NMR和元素分析進行了驗證。培養(yǎng)得到了部分代表性化合物的單晶,通過X-射線衍射確證了分子結構。對所合成的化合物進行了生物活性的初篩,得到了數個具有良好除草活性的化合物。具體內容如下:
　　 1.概述了新農藥創(chuàng)制研究策

4、略,對乙酰輔酶A羧化酶和D1蛋白酶的研究現狀及其抑制劑的研究進展進行了系統(tǒng)的概述,在此基礎上結合目前新農藥開發(fā)的趨勢及除草劑使用過程中面臨的問題提出了本文的設計思路和研究內容。
　　 2.根據生物電子等排原理,將嘧啶環(huán)引入到芳氧苯氧丙酸酯類化合物中,設計并合成了62個R構型的含有嘧啶環(huán)的新型該類化合物。采用平皿法,對該類化合物進行了除草活性的初篩。初篩結果表明該系列的化合物表現出比較好的生物活性,部分化合物對單子葉代表性植物一稗

5、草表現出一定的選擇性抑制效果。將部分代表性的化合物與酵母ACCase中CT的分子對接表明,化合物在CT中的構型與文獻報道的復合物晶體結構中的Diclofop的構象及作用模式相似。
　　 3.借助計算機輔助藥物分子設計技術,虛擬篩選出5-嘧啶基-1,2,4-噁二唑類化合物可能為抗性型ACCase的抑制劑,并且具有較高的預測活性。通過優(yōu)化反應條件,利用芐胺肟與酰氯經過?；?、關環(huán)得到了18個5-嘧啶基-1,2,4-噁二唑類化合物;并成

6、功的將多組分反應引入到合成路線,通過優(yōu)化反應路線和條件,高效合成出41個該類化合物,除草活性初篩表明,該類化合物表現出了一定的除草活性。
　　 4.在本課題組前期工作的基礎上,借助計算機輔助藥物分子設計技術,虛擬篩選出具有三角拓撲結構的苯并噻唑和苯并嘧啶酮類化合物為D1蛋白酶的潛在抑制劑。通過優(yōu)化反應條件和路線,合成了34個單一構型的具有三角拓撲結構的化合物。初篩生物活性測試結果表明,該類化合物具有一定的除草活性,R構型的該類化