安倍生坦的合成工藝研究.pdf

1、本文簡述了肺動脈高壓(PAH)的發(fā)病機(jī)制以及目前治療藥物的研究進(jìn)展,介紹了肺動脈高壓治療藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑安倍生坦的藥理學(xué)機(jī)制、藥代動力學(xué)特征、臨床研究以及合成研究概況。
　　 本文經(jīng)理論分析和實踐嘗試,設(shè)計了安倍生坦及其中間體的合成路線,并對路線的可行性進(jìn)行了探索,詳細(xì)地考察了合成路線的工藝,確定了安倍生坦較合理的制備方法,即先以乙酰丙酮與硫脲合成2-巰基-4,6-二甲基嘧啶(7),經(jīng)甲基化、氧化后制備得到原料2-甲砜基-4

2、,6-二甲基嘧啶(9)；以二苯甲酮和氯乙酸甲酯為原料合成3,3-二苯基-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯(2),與甲醇經(jīng)開環(huán)加成,水解后制得2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(4),化合物4經(jīng)拆分、酯化后得到S-2-羥基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯(6),再與9經(jīng)親核取代得到S-2-[(14,6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯(10)；化合物10水解后制得安倍生坦,總收率為12.1％。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)

3、紅外光譜、核磁共振波譜、質(zhì)譜等確證。通過各步反應(yīng)工藝的優(yōu)化,收率得到了明顯的提高,降低了成本,使之更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 另外,本文對安倍生坦關(guān)鍵中間體化合物4的拆分工藝條件進(jìn)行了探索,分別考察了L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽,葡甲胺,葡乙胺,S-1-苯乙胺等拆分劑的工藝條件和拆分效果,結(jié)果表明,L-脯氨酸甲酯作拆分劑,甲基叔丁基醚作溶劑,收率可達(dá)37％以上。同時,對拆分手性中間體過程中產(chǎn)生的非目標(biāo)對映體R-2-羥基-3-甲氧基-3,3

4、-二苯基丙酸進(jìn)行消旋化研究,結(jié)果表明,以乙酸酐為催化劑,乙酸為溶劑,消旋率可達(dá)98％以上。
　　 本論文的改進(jìn)和創(chuàng)新之處在于:
　　 1.本文開發(fā)的安倍生坦合成工藝研究綜合了文獻(xiàn)報道的合成路線的優(yōu)點,避免了缺點,使得合成所用原料、催化劑更易得,反應(yīng)條件更溫和,操作更簡便。
　　 2.在綜合歸納分析安倍生坦及其相關(guān)的的文獻(xiàn)后,我們選用拆分中間體的方法來制備安倍生坦,而較文獻(xiàn)報道的拆分終產(chǎn)物的方法,成本更低,收率更高