嵌段、支化聚合物的合成、組裝及載藥研究.pdf

1、高分子納米材料，因?yàn)槠涮厥獾慕Y(jié)構(gòu)及性質(zhì)，使其在醫(yī)學(xué)、工業(yè)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，各種不同形貌的高分子納米材料因具有特殊功能而吸引了眾多研究者的關(guān)注。本論文主要利用可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移(RAFT)聚合的方法制備出不同形貌的高分子納米材料，并對(duì)其在藥物可控釋放方面的應(yīng)用做了初步的研究。具體研究結(jié)果如下所述:
　　1.成功合成了同時(shí)具有pH和還原響應(yīng)性的兩親性支化星型聚合物藥物載體BP(DMAEMA-co-MAEBA-co-DTDMA)(

2、PMAGP)。利用阿霉素上的胺基與PMAEBA上的醛基反應(yīng)形成的亞胺鍵將阿霉素連接在支化星型聚合物上得到支化星型聚合物前藥(BSP-H-DOX)。BSP-H-DOX在水中可組裝形成膠束。前藥膠束在酸性條件下(pH=5.0，6.0)釋放DOX，在DTT的存在下，聚合物降解，加速DOX的釋放。兩親性支化星型聚合物(BSP-H)的細(xì)胞毒性很低且聚合物前藥膠束可以很好的被HepG2細(xì)胞內(nèi)吞。因此，這種兩親性支化星型聚合物BP(DMAEMA-co

3、-MAEBA-co-DTDMA)(PMAGP)可以作為一種有效的肝癌靶向藥物載體。
　　2.發(fā)現(xiàn)了一種新的滿(mǎn)足RAFT分散聚合成核單體條件的功能性單體4-醛基苯氧基甲基丙烯酸乙酯(MAEBA)。利用溶于甲醇的PHPMA作為大分子RAFT試劑，進(jìn)行MAEBA的甲醇相RAFT聚合，通過(guò)調(diào)節(jié)MAEBA/PHPMA的投料比、聚合體系固含量及PHPMA聚合度等條件，可獲得包括膠束、納米線(xiàn)、囊泡、片層等多種形貌在內(nèi)的聚合物組裝體。得到的聚合物

4、納米材料的形貌通過(guò)交聯(lián)方式固定保護(hù)，交聯(lián)后的納米材料在它的良溶劑(DMF)中可以穩(wěn)定保存。交聯(lián)的納米材料在酸性溶液中分解，但是在中性溶液可穩(wěn)定保存。因此，這種交聯(lián)保護(hù)形貌的納米材料在有機(jī)合成、廢水處理及藥物傳遞等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。
　　3.利用MAEBA單體的RAFT分散聚合制備出四種形貌的聚合物納米材料。利用胺基與醛基的縮合反應(yīng)將DOX連接到聚合物得PMAEBA鏈上得到四種形貌的聚合物載藥體系（Morphology-DOX

5、）。實(shí)驗(yàn)證明，聚集體形貌對(duì)DOX的釋放影響很小。但形貌對(duì)于聚合物載藥體系的細(xì)胞毒性有明顯差異:Spheres-DOX＜ Vesicles-DOX＜ Rods-DOX。形貌對(duì)細(xì)胞內(nèi)吞也有明顯的影響:Spheres-DOX＜ Rods-DOX＜ Vesicles-DOX。上面這些結(jié)論對(duì)于研究藥物載體在細(xì)胞內(nèi)的藥物傳遞及藥物釋放研究有一定的指導(dǎo)意義。
　　4.成功的合成了具有pH響應(yīng)性的聚合物前藥P(HEO2MA-co-MACPT)。藥

6、物分子通過(guò)酸敏感的β-硫丙酯鍵連接在聚合物中。利用聚合物前藥分子鏈末端的硫酯鍵與銀納米粒子之間的作用，將銀納米粒子用聚合物前藥包裹得到P(HEO2MA-co-MACPT)@AgNPs復(fù)合納米粒子。在酸性條件下，復(fù)合納米粒子緩慢釋放出CPT。因?yàn)楸砻婕{米材料能量(NSET)轉(zhuǎn)移效應(yīng)的作用，聚合物前藥P(HEO2MA-co-MACPT)的CPT藍(lán)色熒光強(qiáng)度會(huì)隨著AgNPs濃度的增加而下降直至完全消失;當(dāng)CPT從P(HEO2MA-co-MAC

7、PT)@AgNPs中釋放出時(shí)，NSET效應(yīng)失效，CPT的藍(lán)色熒光恢復(fù)。我們選用的材料如:PHEO2MA、AgNPs和PHEO2MA@AgNPs的細(xì)胞毒性很低。同時(shí)P(HEO2MA-co-MACPT)@AgNPs可以很好的被Hela細(xì)胞內(nèi)吞，而且細(xì)胞內(nèi)CPT的釋放情況可以通過(guò)CPT熒光判斷。因此我們成功的合成了一種新藥物載體，其聚合治療以及對(duì)藥物示蹤的作用，這種載體對(duì)于研究藥物傳遞及細(xì)胞內(nèi)藥物釋放情況提供了一種新的思路。
　　5.成

8、功制備了一種具有可高效載藥的聚合物載體P(HEO2MA)-b-P(DHLA)。以CPT為例，CPT通過(guò)β-硫丙酯鍵高效的連接在聚合物載體上得到聚合物前藥。聚合物前藥在水中組裝可形成聚合物前藥納米粒子。聚合物前藥納米粒子的粒徑在50 nm左右。聚合物前藥納米粒子在pH=6.0條件下，釋放CPT分子且pH越低(pH=5.0)釋放速率也越快。聚合物載體P(HEO2MA)-b-P(DHLA)的細(xì)胞毒性很低，而且聚合物前藥P(HEO2MA)-b-