手性美索巴莫磷酸鹽的合成、理論計(jì)算與預(yù)測.pdf

1、藥物美索巴莫作為一種廣泛使用的中樞性骨骼肌松弛劑，主要用于關(guān)節(jié)的肌肉扭傷、腰肌勞損、坐骨神經(jīng)痛等病癥的治療，并有抗炎、解痛、鎮(zhèn)痛的作用。該藥物療效確切、毒副作用輕微、安全性高。但美索巴莫的缺點(diǎn)是難溶于水(1∶210)，故而生物利用度低，口服劑量較大，注射時(shí)易引起注射部位脹痛。所以需要增加美索巴莫的水溶性。
　　 大量文獻(xiàn)報(bào)道，有機(jī)小分子藥物成鹽可能會(huì)有效增加藥物在水中的溶解度。另外據(jù)報(bào)道，手性右旋美索巴莫具有更高的生物活性。我們

2、采用兩種合成途徑來獲得手性原料愈創(chuàng)木酚甘油醚，一是通過拆分β-D-五乙酰葡萄糖和愈創(chuàng)木酚立體選擇性的糖苷化反應(yīng)得到的對(duì)映體，另一是利用手性試劑拆分環(huán)氧氯丙烷得到手性愈創(chuàng)木酚甘油醚。最終獲得了手性的美索巴莫，并合成了手性美索巴莫磷酸和磷酸鋰、鈉、鉀鹽，并對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了核磁共振和質(zhì)譜確證。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，生成的美索巴莫堿金屬磷酸鹽在水溶性方面得到極大提高。
　　 同時(shí)，經(jīng)過對(duì)多種美索巴莫磷酸鹽進(jìn)行量子化學(xué)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，同種分子的兩個(gè)手性對(duì)映

3、異構(gòu)體，生成熱的差別很小，說明對(duì)映異構(gòu)體的穩(wěn)定性基本相同。含金屬離子的鹽類，生成熱普遍較低，且有機(jī)陰離子相同時(shí)，堿金屬陽離子越穩(wěn)定，生成熱越低，整體結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。通過Multiwfn軟件的計(jì)算結(jié)果得知，金屬離子與磷酸基有強(qiáng)吸引作用。在手性碳原子周圍有強(qiáng)互斥作用，此處結(jié)構(gòu)不太穩(wěn)定。苯環(huán)上的兩個(gè)基團(tuán)之間有范德華作用。對(duì)于美索巴莫磷酸鹽的吸收、消化、代謝、排泄和毒性，也采用了多種軟件進(jìn)行了預(yù)測和比較，為進(jìn)一步的藥理、生理實(shí)驗(yàn)提供了理論上的依據(jù)。