離子通道Markov建模及分析——基于進(jìn)化計(jì)算方法.pdf

1、細(xì)胞電活動(dòng)是生命現(xiàn)象的基本特征之一,而離子通道是其物理基礎(chǔ)。許多重要的生理過程,如細(xì)胞的興奮性、細(xì)胞體積和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、神經(jīng)信號(hào)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)、細(xì)胞分裂、生殖發(fā)育、肌肉運(yùn)動(dòng)、激素和神經(jīng)遞質(zhì)分泌等都跟離子通道密切相關(guān)。因此,研究細(xì)胞活動(dòng)背后的離子通道機(jī)制具有十分重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
　　BK通道(大電導(dǎo)Ca2+激活K+通道)是眾多離子通道中的一種,同時(shí)受Ca2+和電壓兩種信號(hào)調(diào)控,廣泛地表達(dá)于大量的興奮和非興奮細(xì)胞中。它參與

2、了許多重要的生理過程,如動(dòng)作電位的形成及肌肉的活動(dòng)等,其Ca2+敏感性和β1亞基對(duì)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)以及血管張力的保持至關(guān)重要,具有很高的研究?jī)r(jià)值和意義。
　　在研究離子通道工作機(jī)制的各種方法中,離子通道Markov模型是反映通道在特定的生理?xiàng)l件作用下各狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移動(dòng)態(tài)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型,可定量刻畫離子通道的工作機(jī)制,解釋離子通道蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生理功能,揭示離子通道相關(guān)疾病的致病機(jī)理。然而,在Markov建模過程中常遇到模型結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜,參

3、數(shù)過多,建模數(shù)據(jù)量太大等問題,傳統(tǒng)方法求解通常很難得到一個(gè)滿意的結(jié)果,甚至無法求解。同時(shí),BK通道的Ca2+敏感性測(cè)定以及β1亞基的功能分析不僅需要進(jìn)行Markov建模,還涉及到復(fù)雜逆問題的求解,現(xiàn)有分析工具和方法無法有效進(jìn)行。
　　進(jìn)化計(jì)算是一種基于自然進(jìn)化的隨機(jī)搜索方法。它使用概率搜索技術(shù),擅長解決全局優(yōu)化問題,搜索過程不依賴于初始值、梯度信息或其它輔助知識(shí),對(duì)問題的種類有很強(qiáng)的魯棒性,為本論文中所研究的建模優(yōu)化問題和逆問題提

4、供了有效手段。
　　本論文研究采用電生理實(shí)驗(yàn)技術(shù)結(jié)合計(jì)算機(jī)仿真模擬手段,利用進(jìn)化算法對(duì)大量離子通道進(jìn)行了Markov建模,并針對(duì)BK通道的鈣敏感性及其β1亞基的功能進(jìn)行了定量的分析:
　　首先,通過對(duì)電生理實(shí)驗(yàn)技術(shù)和數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,開發(fā)了一套離子通道Markov自動(dòng)建模軟件CeL。該軟件基于本論文設(shè)計(jì)的一種進(jìn)化計(jì)算方法——PSO+GSS(粒子群+黃金分割法)算法,此外,為了使CeL軟件可快速有效地進(jìn)行,論文中還提出一套參數(shù)初值

5、預(yù)估方法。將其應(yīng)用到各個(gè)模型的參數(shù)優(yōu)化中,取得了更好的優(yōu)化效果。CeL軟件的性能已大大超越目前已有的同類型軟件(QuB,Neuron等),處于國際領(lǐng)先水平。另外,論文分析了大量電生理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),并建立了大量通道的Markov模型,如BK通道,KV通道,Ca通道和NaV通道等。
　　然后,分析了激光閃光光解快速釋放鈣離子后激發(fā)的電流(flash電流),發(fā)現(xiàn)了BK電流雙相激活、快相比例常數(shù)Rf的電壓依賴性等一些不尋常特性,并以flash

6、電流為媒介,進(jìn)化算法為基礎(chǔ),在世界上首次精確地計(jì)算出細(xì)胞局部?jī)?nèi)Ca2+濃度的變化過程,在此基礎(chǔ)上還提出了一種Ca2+結(jié)合速率常數(shù)的計(jì)算方法并計(jì)算了BK通道四種變異體的Ca2+結(jié)合速率常數(shù)?？紤]到Ca2+在BK通道中的第二信使功能,此項(xiàng)工作對(duì)于研究神經(jīng)信號(hào)的產(chǎn)生和傳導(dǎo)機(jī)制具有十分重要的意義。
　　最后,分析了BK(α亞基)和BK(α+β1亞基)電流數(shù)據(jù),建立了對(duì)應(yīng)的BK50態(tài)模型,此模型為世界上第一個(gè)成功建立的完整的50態(tài)BK模型。

7、接下來,利用建立的50態(tài)BK模型,對(duì)平滑肌細(xì)胞的動(dòng)作電位進(jìn)行了建模并模擬了其動(dòng)作電位。對(duì)比研究結(jié)果表明:β1亞基會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞的極化以及降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,最終導(dǎo)致動(dòng)脈松弛。本研究為理解潛在的血壓調(diào)節(jié)機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。此外,由于細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]的變化與動(dòng)脈直徑的變化一致,所以我們預(yù)測(cè):β1亞基基因?yàn)槿祟惛哐獕旱囊粋€(gè)候選遺傳基因位點(diǎn)。
　　綜上所述,本論文揭示了BK通道及其不同變異體的鈣和電壓敏感性關(guān)系以及β1亞基的調(diào)控機(jī)制,為潛在的神經(jīng)