異戊烯基黃酮類和黃酮Mannich堿衍生物的合成與生物活性研究.pdf

1、黃酮類是一類廣泛分布于植物界的酚類次級(jí)代謝產(chǎn)物，是天然產(chǎn)物的重要組成部分。這類化合物具有多種生物活性和有效的醫(yī)療應(yīng)用，如抗癌和抗腫瘤活性、抗炎和抗病毒活性、抗菌和抗真菌活性、抗心血管疾病、酶抑制活性、抗自由基和抗氧化活性。
　　異戊烯黃酮是一類獨(dú)特的天然黃酮類化合物，其特征是在黃酮骨架上存在著異戊烯基側(cè)鏈。C-異戊烯化的黃酮可以增強(qiáng)其對(duì)p-糖蛋白的親和力和對(duì)細(xì)胞膜的通透性，可以顯著提高黃酮類化合物的生物活性。具有顯著抗癌活性的天然

2、異戊烯基黃酮類，可以作為日益增長(zhǎng)的保健食品的先導(dǎo)化合物和人類疾病治療新的藥物來(lái)源。然而，黃酮類和異戊烯基類黃酮在自然界植物中的含量低且來(lái)源有限，這些因素嚴(yán)重影響其生物活性價(jià)值的開(kāi)發(fā)和利用。因此，黃酮類和異戊烯基類黃酮的化學(xué)合成將解決其實(shí)用性難題。另一方面，黃酮類化合物在藥物研發(fā)中存在著溶解性差、生物利用度低等缺點(diǎn),限制了它們的應(yīng)用。Mannich反應(yīng)是合成β-胺基酮和鄰胺基酚類等含氮有機(jī)化合物的有效方法,被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物和有機(jī)藥物分

3、子的合成。含氮的Mannich堿結(jié)構(gòu)單元是一類重要的藥理活性基團(tuán),它可以有效提高化合物的生物活性、生物利用度和水溶性。因此進(jìn)行黃酮Mannich堿衍生物的合成與生物活性研究具有重要意義。本論文圍繞異戊烯基黃酮類和黃酮Mannich堿衍生物的合成與生物活性進(jìn)行了系列研究。
　　1、淫羊藿素（1a）的全合成。本論文以2,4,6-三羥基苯乙酮和4-羥基苯甲酸為原料，通過(guò)Baker-Venkatarama反應(yīng)、選擇性芐基或甲氧基甲基保護(hù)、

4、二甲基過(guò)氧丙酮（DMDO）氧化、O-異戊烯基化反應(yīng)、微波促進(jìn)的Claisen重排和脫保護(hù)基等8步反應(yīng)，以23％的總產(chǎn)率合成了具有重要意義的生物活性物質(zhì)8-異戊烯基類黃酮淫羊藿素。對(duì)該合成的關(guān)鍵反應(yīng)步驟微波促進(jìn)的Claisen重排進(jìn)行了探討。
　　2、首次全合成了Sophoflavescenol(1b)、Flavenochromane C（2b）和Citrusinol(3b)等三種有良好藥理活性如細(xì)胞毒性、抗癌和治療性功能勃起障礙的

5、天然異戊烯基黃酮類或異戊烯基側(cè)鏈成環(huán)的黃酮類化合物。全合成是以2,4,6-三羥基苯乙酮和取代苯甲醛為初始原料，分別通過(guò)甲氧甲基保護(hù)、羥醛縮合、環(huán)合反應(yīng)、DMDO氧化、O-異戊烯化、微波促進(jìn)的Claisen重排、脫保護(hù)基、異戊烯基環(huán)合作用和DDQ脫氫等反應(yīng)步驟。1b、2b和3b的總產(chǎn)率分別為23%，17%和16%。其中最為關(guān)鍵的步驟是從5-O-異戊烯基黃酮通過(guò)微波促進(jìn)的Claisen重排得到8-異戊烯基黃酮類。
　　3、異戊烯基黃酮

6、類淫羊藿素（1a）在微波條件下和甲酸反應(yīng)以89％的收率得到另一種天然產(chǎn)物β-去水淫羊藿黃素（2c）。以1a和2c為底物，分別與甲醛、各種仲胺在酸性醇溶液中進(jìn)行Mannich反應(yīng)，合成得到18個(gè)6位胺甲基化的Mannich堿衍生物3c-11c和12c-20c。對(duì)這些化合物采用標(biāo)準(zhǔn) CCK-8法對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞系的細(xì)胞毒性潛力進(jìn)行了測(cè)試，以抗癌藥物順鉑為陽(yáng)性對(duì)照，結(jié)果表明絕大部分化合物對(duì)Hela細(xì)胞表現(xiàn)出中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒性。
　　

7、4、山奈素（3,5,7-三羥基-4'-甲氧基黃酮,1d)是對(duì)許多人腫瘤細(xì)胞系有抗癌活性的黃酮類天然產(chǎn)物，我們以來(lái)源豐富且廉價(jià)的柚皮苷為原料首次通過(guò)半合成得到山奈素。以山奈素與各種仲胺和甲醛進(jìn)行Mannich反應(yīng)，得到9種山奈素 Mannich堿衍生物2d-10d。胺甲基化的位置，優(yōu)先發(fā)生在黃酮環(huán)上的C-6和C-8位置。所有合成化合物以標(biāo)準(zhǔn)CCK-8法測(cè)試其對(duì)宮頸癌Hela細(xì)胞系的細(xì)胞毒活性，結(jié)果表明，所有的目標(biāo)化合物表現(xiàn)出對(duì)Hela細(xì)胞

8、的中度到良好的細(xì)胞毒性(IC50值為12.48-70.52μM），化合物1d，2d，5d-9d及10d的細(xì)胞毒性效果分別為優(yōu)于或等于陽(yáng)性對(duì)照藥物順鉑。
　　5、通過(guò)使用微波加熱方法水解黃酮苷類化合物橙皮苷（1a），柚皮苷（1b）和蘆丁（1c）中的糖基，分別得到相應(yīng)的黃酮苷元橙皮素（2e），柚皮素（2f）和槲皮素（2g）。研究了微波加熱水解過(guò)程中的影響因素，如微波的功率，反應(yīng)溫度和照射時(shí)間的反應(yīng)產(chǎn)率的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件。黃酮苷元的

9、產(chǎn)率為90-95%。研究結(jié)果表明微波可以大大加快黃酮苷的水解速率，縮短反應(yīng)時(shí)間，并提高了黃酮苷元的產(chǎn)率。優(yōu)化的反應(yīng)條件是：微波功率500-600 W，照射時(shí)間30-45分鐘，反應(yīng)溫度為80-90攝氏度。微波協(xié)助的方法具有高效省時(shí)、低碳環(huán)保、產(chǎn)品純度和產(chǎn)率更高的優(yōu)點(diǎn)。
　　6、本論文共合成異戊烯基黃酮類以及黃酮Mannich堿衍生物55個(gè)，其中有26個(gè)是未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，所合成的化合物結(jié)構(gòu)已經(jīng)核磁共振氫譜(1H NMR),核磁