2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、逆轉錄酶(reverse transcriptase,RT)依靠其DNA聚合酶活性和核糖核酸酶氫活性,將原病毒 RNA轉錄成雙鏈DNA,在HIV-1病毒生命周期中起著重要的作用。非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)作為一類與核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)結構、作用機理迥異的特異性抑制 HIV-RT的化合物,因其結構多樣、高效低毒以及可與其他藥物協(xié)同作用等優(yōu)點,對其研究是發(fā)現(xiàn)新型抗艾滋病藥物的有效途徑和重要方法。DAPY類化合物(D

2、iarylprimidines,二芳基嘧啶類)作為其中中一種,具有對單突變與雙突變毒株有很強的抑制活性和較小的毒副作用。為探明其DAPY類分子作用機理,選擇出高效、高選擇性和較好耐藥性的抗艾滋病藥物分子,定量構效關系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)研究作為分子結構修飾與分子優(yōu)化設計的有力工具,被應用以對抑制HIV-1野生型與耐藥性病毒活性的研究。本文通過DAPY類化合

3、物抑制野生型、單突變 Y181C、L100I、Y188L HIV-1病毒毒株活性的2D-QSAR研究,對DAPY類分子與受體作用機理進行了探討,并提出了新的可能作用模式與優(yōu)化分子結構修飾的方向。
  本研究主要內(nèi)容包括:⑴選擇量化計算的理論層級對DAPY類分子進行結構優(yōu)化。對DAPY類分子進行3個理論層次的量化計算,即半經(jīng)驗RM1,從頭算法HF,密度泛函DFT,得到四個不同精度層次的DAPY類分子優(yōu)化構象模型,即RM1,HF3-2

4、1*,HF6-31*,B3LYP6-31*。分別從這四個分子優(yōu)化構象中讀取量化參數(shù)并建立了對抑制活性的QSAR模型,模型之間表現(xiàn)出的共性或非共性關系,通過比較與討論,可以得到許多有關分子作用機理的信息。⑵選取參數(shù)并構建QSAR模型。側重于分子機理討論,摒棄了其物理化學意義不明確的拓撲參數(shù)。選擇了客觀、準確和形象并具有明確物理意義的量子化學參數(shù),結合幾何結構參數(shù)、物化參數(shù)、指示性參數(shù)以構建對抑制HIV-1病毒的QSAR模型。在構建模型中采

5、用了多元線性回歸方法,從參數(shù)的選取到模型的構建嚴格遵循數(shù)理統(tǒng)計學的規(guī)律,最終并通過對模型的驗證和顯著性分析以考察模型的穩(wěn)定性與可靠性。⑶所建QSAR模型解釋分子作用機理并提出結構修飾意見。通過比較包含了不同精度層級計算的參數(shù)QSAR模型,分析在不同毒株類型中QSAR模型中重要參數(shù)的顯著性與否,并結合已有的文獻報道,提出了可能的作用模式。通過對重要參數(shù) M8N的比較,模擬了部分分子優(yōu)化構象,其結果顯示出潛在的高抑制活性,以待實驗進一步驗證

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