羧甲基殼聚糖-季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體用于姜黃素口服給藥的相關(guān)研究.pdf

1、口服吸收是目前最廣泛地給藥方式?？诜o藥方便可靠，節(jié)約時(shí)間，病患依從度高，但胃腸道首過效應(yīng)使口服給藥難以實(shí)現(xiàn)。脂質(zhì)體(liposome，LP)是由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的封閉囊泡。近年來脂質(zhì)體被認(rèn)為是一種良好的藥物載體，已被廣泛使用以包載不同的藥物且部分脂質(zhì)體產(chǎn)品已經(jīng)臨床應(yīng)用。殼聚糖(Chitosan，CS)作為一種自然界中天然的陽(yáng)離子線性多糖，具有良好的粘膜粘附性、生物相容性，能夠可逆的打開小腸上皮細(xì)胞間的緊密連接，使藥物通過細(xì)胞旁途徑進(jìn)入

2、人體循環(huán)，在口服藥物輸送領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。有研究指出使用殼聚糖包覆脂質(zhì)體能夠?qū)⒍叩膬?yōu)點(diǎn)結(jié)合在一起形成更加優(yōu)越的載藥體系。殼聚糖包覆脂質(zhì)體不僅能夠提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和生物黏附性，還可以通過殼聚糖分子中的大量羥基和氨基基團(tuán)引入具有特定生物功能的活性基團(tuán)。
　　對(duì)殼聚糖分別進(jìn)行甲基化和羧甲基化修飾，制備出中性條件下可溶的季銨鹽殼聚糖(N-trimethyl chitosan，TMC)和羧甲基殼聚糖(Carboxymethyl c

3、hitosan，CMCS)，紅外光譜檢測(cè)證實(shí)了三甲基基團(tuán)和羧甲基基團(tuán)成功連接到了殼聚糖分子骨架上。
　　研究了羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體納米粒的制備和理化性質(zhì)并將其與脂質(zhì)體和季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體進(jìn)行了比較。通過電鏡觀察，羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體呈球形并具有經(jīng)典的核殼結(jié)構(gòu)。與脂質(zhì)體和季銨鹽殼聚糖脂質(zhì)體相比，羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖脂質(zhì)體粒徑更大，其平均粒徑約為161.6 nm，而脂質(zhì)體和季銨鹽殼聚糖脂質(zhì)體的

4、平均粒徑分別約為119.2nm和140.3 nm。包覆羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖外殼后，與脂質(zhì)體和季銨鹽殼聚糖脂質(zhì)體相比，其穩(wěn)定性更好。實(shí)驗(yàn)中儲(chǔ)存14天后，脂質(zhì)體由于發(fā)生凝聚融合現(xiàn)象。其平均粒徑由119.2 nm變?yōu)?67.3 nm，而相同條件下儲(chǔ)存14天的羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體和季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體平均粒徑變化較小。這些變化可能是由于羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖外殼的存在導(dǎo)致納米粒的zeta電位升高從而使得納米粒之間靜電

5、斥力增強(qiáng)，此外，羧甲基殼聚糖與季銨鹽殼聚糖分子鏈相互纏繞，進(jìn)一步增強(qiáng)了納米體系的穩(wěn)定性。
　　以姜黃素為模式藥物，利用透析法研究甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體在連續(xù)的胃腸道模擬液中的釋藥行為。結(jié)果表明，在胃模擬液(pH1.2)中，脂質(zhì)體的藥物釋放率明顯高于季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體(TMC-LP)和羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體(CMCS/TMC-LP)。在2h內(nèi)，脂質(zhì)體、TMC-LP和CMCS/TMC-LP的藥物累積釋放率

6、分別是67.5％，43.1％和10.9％。隨著釋藥介質(zhì)依次改變?yōu)?，十二指腸模擬液(pH6.0，2h)，空腸模擬液(pH7.0，2h)，回腸/小腸上皮細(xì)胞間隙模擬液(pH7.4，2h)，脂質(zhì)體經(jīng)過藥物在胃酸環(huán)境下的突釋后，藥物釋放率逐漸趨于平緩，藥物累積釋放率分別為:十二指腸模擬液(pH6.0，2h)脂質(zhì)體81.2％;空腸模擬液(pH7.0，2 h)87.2％，回腸/小腸上皮細(xì)胞間隙模擬液(pH7.4，2h)89.6％。然而TMC-LP和

7、CMCS/TMC-LP的藥物釋放速率較慢且大致相同，二者的藥物累積釋放率分別為:十二指腸模擬液(pH6.0，2h) TMC-LP63.0％，CMCS/TMC-LP35.4％;空腸模擬液(pH7.0，2 h) TMC-LP79.6％，CMCS/TMC-LP49.5％;回腸/小腸上皮細(xì)胞間隙模擬液(pH7.4，2h)TMC-LP87.2％，CMCS/TMC-LP72.1％。以上結(jié)果表明，與脂質(zhì)體和TMC-LP相比，CMCS/TMC-LP能夠

8、有效降低藥物在胃酸環(huán)境中的突釋。
　　分別對(duì)SD模型大鼠進(jìn)行口服脂質(zhì)體、季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體和羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體，研究了這三種劑型的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布，結(jié)果表明，羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體能夠有效提高姜黃素的口服生物利用度，其絕對(duì)生物利用度為38％，分別是口服脂質(zhì)體和口服季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體的6.33倍和3.17倍。通過高效液相色譜測(cè)定姜黃素血藥濃度以及利用小動(dòng)物活體成像儀和激光共聚焦對(duì)大鼠各器官

9、組織藥物分布觀察發(fā)現(xiàn)，口服羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體納米粒24 h后，在小鼠的肝臟、脾臟、肺部仍可檢測(cè)到姜黃素，且含量遠(yuǎn)高于其他兩種劑型，表明羧甲基殼聚糖/季銨鹽殼聚糖包覆脂質(zhì)體納米粒能夠顯著延長(zhǎng)姜黃素在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。
　　本文以羧甲基殼聚糖和季銨鹽殼聚糖為主要原料包覆脂質(zhì)體，制備了一種具有多層核殼結(jié)構(gòu)的羧甲基殼聚糖和季銨鹽殼聚糖脂質(zhì)體納米載體用于姜黃素的口服給藥。通過體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)估了該材料的理化性質(zhì)以及藥代動(dòng)力學(xué)