二羥基二丁醚清潔制備工藝開發(fā)研究.pdf

1、保丹健素，主要成份為二羥基二丁醚（英文名Dihudroxudibutyleter，簡稱DHBE），是一種高效的利膽劑、膽石溶解劑和保肝藥，由法國Laphal公司首先研制生產(chǎn)。但是我國尚未進(jìn)口該原料藥，且未見報(bào)道有國內(nèi)廠家獲得其生產(chǎn)批文，因此，開發(fā)一種二羥基二丁醚的清潔制備工藝，不僅對(duì)于推動(dòng)我國制藥行業(yè)發(fā)展有重要意義，而且利于環(huán)境保護(hù)。
　　DHBE原料藥現(xiàn)生產(chǎn)工藝是在170℃條件下通過濃硫酸催化1，3-丁二醇分子間脫水縮合成醚，再

2、經(jīng)過減壓蒸餾(156～163℃/20mmHg)得到二羥基二丁醚，總收率為20％。但是該工藝存在腐蝕設(shè)備、廢液量大、污染環(huán)境等問題。
　　首先，本文對(duì)硫酸催化1，3-丁二醇生成DHBE反應(yīng)的影響因素進(jìn)行了考察，探討了催化劑用量、催化劑摩爾濃度、反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，并對(duì)合成工藝條件進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化結(jié)果為:硫酸摩爾濃度為5mol/L，用量為1，3-丁二醇質(zhì)量的6.67％，反應(yīng)時(shí)間為1.5小時(shí)，反應(yīng)溫度為151～154℃，轉(zhuǎn)化率和選擇性分

3、別達(dá)33.5％和28.0％。同時(shí)，研究了二羥基二丁醚三種異構(gòu)體的分離方法，即利用三苯基氯甲烷保護(hù)伯羥基再脫除的方法，得到了二羥基二丁醚三種異構(gòu)體，并經(jīng)IR，NMR確證其結(jié)構(gòu)，GC檢測其純度全部大于98％。
　　其次，本文考察了對(duì)甲苯磺酸、γ-活性氧化鋁、固體磷酸、D803-Ⅱ型耐溫磺酸樹脂和ZrO2-TiO2復(fù)合金屬氧化物等幾種不同酸的催化效果，篩選出D803-Ⅱ型耐溫磺酸樹脂和ZrO2-TiO2復(fù)合金屬氧化物兩種固體酸可以催化1

4、，3-丁二醇生成DHBE，并進(jìn)一步探究了它們?cè)诖呋?，3-丁二醇分子間和分子內(nèi)脫水反應(yīng)中的機(jī)理。經(jīng)過反應(yīng)條件的優(yōu)化，D803-Ⅱ型耐溫磺酸樹脂和ZrO2-TiO2復(fù)合金屬氧化物催化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率分別為77.7％和85.3％，DHBE選擇性分別為67.4％和41.1％。
　　最后，在小試工藝基礎(chǔ)上，進(jìn)行了三批次50L反應(yīng)器規(guī)模的二羥基二丁醚制備反應(yīng)和提純中試平行實(shí)驗(yàn)。中試實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:50L反應(yīng)器規(guī)模各批次實(shí)驗(yàn)最終產(chǎn)品純度達(dá)到了96％