單羰基姜黃素類FGFR1激酶抑制劑及抗炎藥物的設(shè)計(jì)、合成、篩選及藥理活性研究.pdf

1、姜黃素是一種具有抗炎、抗腫瘤等廣泛藥理學(xué)活性的天然藥物，但由于其具有不穩(wěn)定的β-二酮結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其生物利用度差，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。把β-二酮結(jié)構(gòu)改構(gòu)為單羰基的單羰基姜黃素類似物(MCACs)，在有效提高其生物利用度的同時(shí)，也具有廣泛的生物學(xué)活性，因此MCACs是姜黃素類似物新藥研究的熱點(diǎn)。為了研發(fā)基于新機(jī)制的MCACs類抗腫瘤藥物及具有優(yōu)秀抗炎活性的抗炎藥物，本文設(shè)計(jì)、合成、篩選到多個(gè)單羰基姜黃素類FGFR1激酶抑制劑及抗炎藥物，對(duì)它們

2、的藥理活性及分子機(jī)制進(jìn)行了研究。
　　1.類似物的合成
　　本文進(jìn)行了兩個(gè)方面（見(jiàn)以下兩段）的MCACs藥物設(shè)計(jì)，合成了4個(gè)結(jié)構(gòu)類型，共136個(gè)的MCACs，其中新化合物97個(gè)。MA類為新結(jié)構(gòu)類型，該類化合物的合成具有環(huán)境友好、很好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。用ESI-MS、1H-NMR表征了化合物結(jié)構(gòu)。為了研究其結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系，得到11個(gè)化合物單晶，用X衍射表征了單晶結(jié)構(gòu)。
　　2.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR

3、1)激酶抑制劑的設(shè)計(jì)、藥理藥效及機(jī)制研究
　　FGFR1高表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，F(xiàn)GFR1抑制劑能有效治療相關(guān)腫瘤，非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑是近年來(lái)激酶抑制劑研究的新熱點(diǎn)，但尚未發(fā)現(xiàn)非ATP競(jìng)爭(zhēng)性的FGFR抑制劑體內(nèi)抗腫瘤活性的研究報(bào)道。本文以非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑NDGA為先導(dǎo)物，用比較分子力場(chǎng)分析法進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，得到了活性優(yōu)于NDGA的多個(gè)MCACs類新型非ATP競(jìng)爭(zhēng)性FGFR1抑制劑。其中Af23、Ad23、Aea4和Ae

4、a25均能有效抑制FGFR1高表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌H460的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，也均能有效抑制H460異種移植瘤的生長(zhǎng)，且均未表現(xiàn)出明顯的毒性。
　　3.MCACs類抗炎藥物設(shè)計(jì)、藥理藥效及機(jī)制研究
　　新型非甾體類抗炎藥物的研究是抗炎藥物研究的熱點(diǎn)，MCACs屬于一類具有很好研發(fā)前景的非甾體類抗炎藥物。本文用基于配體的藥物設(shè)計(jì)，用LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥因子IL-6釋放的細(xì)胞模型篩選到多個(gè)單烯酮、螺雜環(huán)單烯酮及哌啶酮類抗炎化合物

5、，其中后兩類為新型抗炎藥物。分析了化合物抗炎活性的構(gòu)效關(guān)系，建立了單烯酮類化合物抗炎活性的定量構(gòu)效關(guān)系模型。活性化合物L(fēng)0604、L0609、Aea37和Aea46能完全或部分地靶向MAPK/NF-κB通路，有效抑制LPS誘導(dǎo)的各種炎癥因子mRNA的表達(dá)，也均能對(duì)LPS誘導(dǎo)的小鼠膿毒感染性休克起到良好的預(yù)保護(hù)作用。
　　本文為新型非ATP競(jìng)爭(zhēng)性FGFR1抑制劑的研究提供了新型的先導(dǎo)物，為MCACs類靶向抗腫瘤藥物的研究提供了新的思