應(yīng)用NONMEM進(jìn)行的多中心群體藥代動(dòng)力學(xué)建模及模型評(píng)價(jià)研究.pdf

1、群體藥代動(dòng)力學(xué)是藥代動(dòng)力學(xué)的一個(gè)分支,是一種應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)的方法,它定量地考察患者群體藥物濃度的決定因素,即群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、殘差變異。目前專業(yè)用于群體研究的成熟軟件有NONMEM(nonlinear mixed effect model)、WINNONMIX、NPEM、WinBUGS等。本文使用FDA認(rèn)可的NONMEM軟件研究環(huán)孢素、異丙酚等藥物的多中心群體藥代動(dòng)力學(xué)特征。研究論文

2、分成4個(gè)章節(jié):
　　 第一章移植患者口服環(huán)孢素A常規(guī)監(jiān)測的多中心數(shù)據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析
　　 環(huán)孢素A(cyclosporine A,CsA)屬于新型強(qiáng)效免疫抑制劑,它在不同患者身上表現(xiàn)出來的個(gè)體間差異比較大,所以需要測定藥物濃度以保證環(huán)孢素A在臨床使用中安全有效。環(huán)孢素的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析可以為臨床提供更加合理有效的優(yōu)化給藥方案,從而提高療效,減少不良反應(yīng)。本文回顧性收集來自3個(gè)不同移植中心、2種移植器官(肝移植和腎移

3、植)患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度,以及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(性別、年齡、體重)和生化指標(biāo)(肌酐清除率,谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、移植中心、術(shù)后時(shí)間等資料。應(yīng)用NONMEM軟件建立群體模型,評(píng)價(jià)多中心的肝、腎移植患者口服環(huán)孢素A常規(guī)監(jiān)測的群體藥代動(dòng)力學(xué)特征。選擇米曼氏模型作為基礎(chǔ)模型,個(gè)體間變異選擇指數(shù)(EXP)模型,殘差變異選擇加法(ADD)模型,選擇一級(jí)條件(FOCE)算法,選擇有序遞加法和向后剔除法考察人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、生化指標(biāo)(CR,ALT)、日劑量(DD)、移植中

4、心(CENT)、術(shù)后時(shí)間(POD)、移植器官(ORGA)等協(xié)變量對(duì)米曼氏動(dòng)力學(xué)參數(shù)Vm、Km的影響。通過自舉法驗(yàn)證最終模型的穩(wěn)定性,用擬合優(yōu)度來評(píng)價(jià)最終模型。結(jié)果表明最終模型Vm、Km的群體典型值是:Vm=278×(POD/200)-0.19×(1+GEND×0.06)×(1+0.07×(2-CENT))×(3-CENT)/2),Km=129×(DD/160)-3.04×(POD/200)-0.83×(1-ORGA×0.29),模型擬合

5、優(yōu)度良好,濃度觀察值(DV)與群體預(yù)測值(PRED)的決定系數(shù)R2=0.836、濃度觀察值(DV)與個(gè)體預(yù)測值(IPRED)的決定系數(shù)R2=0.969。群體權(quán)重殘差(MWR)和個(gè)體權(quán)重殘差(MIWR)分別是2.47％、1.25％,群體絕對(duì)權(quán)重殘差(MAWR)和個(gè)體絕對(duì)權(quán)重殘差(MAIWR)分別是12.98％、5.84％。Vm、Km的個(gè)體間變異系數(shù)是13.6％、43.0％,殘差變異系數(shù)是7.6％。自舉驗(yàn)證與最終模型的參數(shù)結(jié)果偏差均在1.1

6、8％以內(nèi)。術(shù)后時(shí)間、日劑量、性別、移植中心和器官等協(xié)變量對(duì)參數(shù)有顯著性影響,其中肝移植患者的Km較腎移植患者低29％,男性的Vm比女性高出6％。研究中沒有發(fā)現(xiàn)肌酐清除率和谷丙轉(zhuǎn)氨酶的正常與否對(duì)環(huán)孢素A的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異。日劑量、術(shù)后時(shí)間、不同移植中心和器官對(duì)環(huán)孢素A藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響表明環(huán)孢素A用藥要有針對(duì)性,應(yīng)該實(shí)施個(gè)體化用藥。
　　 第二章多中心異丙酚群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)
　　 本項(xiàng)研究旨在分析中國人異丙酚血管內(nèi)

7、給藥的群體藥代動(dòng)力學(xué)特征,建立群體模型預(yù)測藥物濃度。本論文收集5個(gè)中心的手術(shù)患者在異丙酚麻醉給藥過程中不同時(shí)程的血樣并測定藥物濃度,其中包括靶控輸注時(shí)異丙酚的血藥濃度。同時(shí)收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(性別、年齡、體重)、采血方式和藥物濃度測定方法等信息。用NONMEM軟件進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,建立三房室血管內(nèi)給藥藥代動(dòng)力學(xué)模型(advan11,trans4),個(gè)體間變異選擇指數(shù)(EXP)模型,殘差變異選擇常系數(shù)(CCV)模型,選擇一級(jí)條件迭代

8、(FOCEI)算法、選擇有序遞加法和向后剔除法考察性別、年齡、體重、測定方法等協(xié)變量對(duì)參數(shù)CL、V1、Q2,V2、Q3、V3的影響。通過自舉驗(yàn)證、擬合優(yōu)度、直觀預(yù)測檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)最終模型的擬合性能。對(duì)青少年組、體重偏輕的成年組、體重中等的成年男性組、體重中等的成年女性組、體重偏重的成年組和老年組等6個(gè)亞組群體進(jìn)行時(shí)間相關(guān)半衰期、給藥維持速率、持續(xù)滴注2h所需異丙酚的總劑量模擬。CL、V1、Q2,V2、Q3、V3的群體典型值分別是0.965×

9、(1+0.401×VESS)×(BW/59)0.578L·min-1,13.4×(AGE/45)-0.317L,0.659×(1+GEND×0.385)L·min-1,28.8 L,0.575×(1+GEND×0.367)×(1-0.369× VESS)L·min-1,196L,個(gè)體間變異系數(shù)分別是29.2％、46.9％、35.2％、40.4％、67.0％、49.9％。分析儀器為HPLC-UV、GC-MS、HPLC-FLU時(shí)的殘差變異系

10、數(shù)分別是24.7％、16.1％、22.5％,最終模型表明體重(BW)對(duì)CL產(chǎn)生正相關(guān)影響,年齡(AGE)對(duì)V1產(chǎn)生負(fù)相關(guān)影響,男性(GEND=1)Q2和Q3分別比女性(GEND=0)升高38.5％和.36.7％、動(dòng)脈采血(VESS=1)的CL和Q3比靜脈采血(VESS=0)分別升高40.1％和降低36.9％。最終模型能很好地預(yù)測異丙酚濃度,濃度觀察值(DV)與群體預(yù)測值(PRED)的決定系數(shù)R2=0.66、濃度觀察值(DV)與個(gè)體預(yù)測值

11、(IPRED)的決定系數(shù)R2=0.91。群體權(quán)重殘差(MWR)和群體絕對(duì)權(quán)重殘差(MAWR)分別是4.35％、31.63％,個(gè)體權(quán)重殘差(MIWR)和個(gè)體絕對(duì)權(quán)重殘差分別(MAIWR)是0.832％、13.79％。自舉驗(yàn)證與最終模型的結(jié)果偏差均在7.63％以內(nèi)。直觀預(yù)測檢驗(yàn)的評(píng)價(jià)結(jié)果都表明模型穩(wěn)定、預(yù)測結(jié)果可靠。模擬的青少年組、體重偏輕的成年組、體重中等的成年男性組、體重中等的成年女性組、體重偏重的成年組和老年組等6個(gè)亞組群體的時(shí)間相關(guān)

12、半衰期和給藥維持速率差異明顯,他們的持續(xù)滴注2h所需異丙酚的總劑量(mg·kg-1)分別是4.60、4.55、3.91、3.89、3.35、4.05。異丙酚血管內(nèi)給藥符合三房室模型,固定效應(yīng)包括體重、年齡、性別、采血部位,各亞組群體的模型可以用于臨床。根據(jù)最終模型計(jì)算的患者個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可用于中國人異丙酚靶控輸注給藥的麻醉監(jiān)控。
　　 第三章 NONMEM法群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的自舉法驗(yàn)證及其應(yīng)用
　　 群體藥代動(dòng)力學(xué)

13、模型包括基礎(chǔ)的藥代動(dòng)力學(xué)模型、協(xié)變量模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型3個(gè)部分。模型驗(yàn)證是群體藥代動(dòng)力學(xué)研究的必不可少的內(nèi)容,Bootstrap(自舉法)是一種內(nèi)部驗(yàn)證方法,它通過對(duì)原有數(shù)據(jù)的反復(fù)的重抽樣來驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性。WFN(Wings for NONMEM)是基于bootstrap原理編寫的、與NONMEM軟件聯(lián)合使用的外殼腳本程序,使用WFN自舉驗(yàn)證包括穩(wěn)健率、點(diǎn)估計(jì)和95％置信區(qū)間估計(jì)3個(gè)部分。自舉的原有數(shù)據(jù)的個(gè)體應(yīng)達(dá)到50例,點(diǎn)估計(jì)需要自舉

14、200次,95％區(qū)間估計(jì)需要自舉500～1000次。本文通過舉例介紹WFN在NONMEM法群體參數(shù)驗(yàn)證中的應(yīng)用情況,結(jié)果表明WFN是一個(gè)用于NONMEM法群體藥代動(dòng)力學(xué)模型驗(yàn)證的簡便實(shí)用程序。
　　 第四章 LSS法估算COPD患者茶堿緩釋片單用及聯(lián)用加替沙星時(shí)穩(wěn)態(tài)藥-時(shí)曲線下面積
　　 用有限采樣法(Limilted Sampling Strategy,LSS)估算慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者茶堿緩釋片單用及聯(lián)用加

15、替沙星時(shí)穩(wěn)態(tài)藥-時(shí)曲線下面積(AUCss0-12)。我們采用如下方法:測得16名COPD患者口服茶堿緩釋片穩(wěn)態(tài)時(shí)(單用及聯(lián)用加替沙星)的血藥濃度,用多元線性回歸法建立0至12h藥時(shí)曲線下面積AUCss0-12與不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度的數(shù)學(xué)模型,并用Jackknife法進(jìn)行驗(yàn)證。最終結(jié)果如下:單點(diǎn)預(yù)測時(shí)可以采用給藥后2h或4h的血藥濃度值預(yù)報(bào)藥-時(shí)曲線下面積,單用茶堿回歸方程是:AUCss0-12=-3.01+11.15×C2(R2=0.9

16、7,P<0.05)或AUCss0-12=-1.34+10.91×C4(R2=0.97,P<0.05)。聯(lián)用加替沙星的回歸方程是:AUCss0-12=3.14+10.27×C2(R2=0.90,P<0.05)或AUCss0-12=-9.68+11.74×C4(R2=0.96,P<0.05)。二點(diǎn)預(yù)測可用給藥后2h及12h的血藥濃度值,單用茶堿回歸方程是:AUCss0-12=-0.28+8.47C2+3.18C12(R2=0.98,P<0.

17、05)。聯(lián)用加替沙星回歸方程是:AUCss0-12=5.74+3.64C2+8.54C12(R2=0.99,P<0.05)。考慮到給藥后2h為藥物的達(dá)峰時(shí)間,推薦單點(diǎn)預(yù)測時(shí)采用給藥后2h的血藥濃度值；用二個(gè)濃度點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測采用給藥后2h和12h的血藥濃度值。
　　 本論文的創(chuàng)新點(diǎn)在于:國內(nèi)的環(huán)孢素和異丙酚的群體研究均為單中心研究,本論文收集的多個(gè)中心的臨床監(jiān)測數(shù)據(jù),匯總分析,分析并挖掘不同中心間群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異的協(xié)變量,建立

18、的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型更加具有代表性。先前單中心環(huán)孢素群體研究都是專注于某種器官移植的病人,而沒有考察移植器官不同造成的藥代動(dòng)力學(xué)差異,此次用群體研究的方法證實(shí)環(huán)孢素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)由于移植器官不同而存在差異。同時(shí),在應(yīng)用NONMEM軟件建立群體模型的過程中,使用新的一級(jí)條件算法(FOCE、FOCEI)。此外,群體模型由于復(fù)雜的模型和參數(shù)體系,需要科學(xué)完整的驗(yàn)證和評(píng)測才能外推并應(yīng)用。作為一種內(nèi)部驗(yàn)證方法,自舉法如何驗(yàn)證群體模型,本論文就應(yīng)用