泰拉菌素合成工藝的改進(jìn)與不對(duì)稱(chēng)貝克曼重排反應(yīng)的研究.pdf

1、泰拉菌素(tulathromycin)，又稱(chēng)土拉霉素是動(dòng)物專(zhuān)用的新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，商品名為瑞可新(Draxxin)，是由美國(guó)輝瑞動(dòng)物保健公司開(kāi)發(fā)的最新的動(dòng)物專(zhuān)用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)半合成抗生素。2004年在歐盟和美國(guó)上市，主要用于牛和豬的由敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染性疾病及由牛莫拉氏菌引起牛傳染性角膜結(jié)膜炎的防治。泰拉菌素的藥動(dòng)學(xué)特性?xún)?yōu)良，吸收快，達(dá)峰時(shí)間短，生物利用度高，在肺中可達(dá)到很高的組織濃度，消除半衰期長(zhǎng)，藥效持久，單次肌注或皮下給藥

2、即能提供全程的治療。目前，該藥注射液已在我國(guó)上市，因其治療效果明顯，在獸醫(yī)臨床具有廣闊的應(yīng)用前景。
　　 以阿奇霉素A為原料，經(jīng)芐氧羰酰氯保護(hù)2’位羥基得到保護(hù)的阿奇霉素A(Ⅱ)，然后經(jīng)Albright-Goldman方法氧化4”位羥基得到Cbz保護(hù)的酮(Ⅲ)，酮通過(guò)Wittig-Horner反應(yīng)得到保護(hù)的烯(Ⅳ)，烯經(jīng)經(jīng)雙氧水氧化得到保護(hù)的環(huán)氧化合物(Ⅴ)，保護(hù)的環(huán)氧化合物在Pd/C催化下脫保護(hù)得到脫保護(hù)的環(huán)氧化合物(Ⅵ)，脫

3、保護(hù)的環(huán)氧化合物與正丙胺反應(yīng)開(kāi)環(huán)得到泰拉菌素粗品，粗品泰拉菌素成磷酸鹽純化，最后解析得到泰拉菌素(Ⅶ)，總收率為42.0％，經(jīng)HPLC測(cè)定ω(Ⅶ)=98.0％。該方法改進(jìn)了文獻(xiàn)合成方法，不需采用極低溫反應(yīng)，可以有效的實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 本文也對(duì)不對(duì)稱(chēng)Beckmann重排進(jìn)行了探索。Beckmann重排在有機(jī)合成中占有極其重要的地位，通過(guò)該不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)可以制備手性酰胺類(lèi)化合物。在文獻(xiàn)基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出四種不同的不對(duì)稱(chēng)貝克曼重排方案，用