姜黃素PEG-PLA-TPGS口服膠束制劑的研究.pdf

1、姜黃素是姜黃、莪術(shù)等根莖中的一種酸性酚類(lèi)物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化、抗感染等多種藥理活性，能通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡、抑制癌基因的表達(dá)、抑制腫瘤血管的生成等機(jī)制對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。然而，姜黃素的水中溶解度較低，在強(qiáng)酸和強(qiáng)堿環(huán)境中穩(wěn)定性差，在腸道跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中易發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，因此其口服生物利用度低。
　　本課題采用單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(methoxy poly(ethylene glycol)-poly

2、(lactide)，mPEG2000-PLA2000)和聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherolpolyethylene glycol1000 succinate，TPGS)作為藥物載體，通過(guò)薄膜分散方法制備了姜黃素mPEG2000-PLA2000/TPGS口服膠束制劑。為得到載藥量高、穩(wěn)定性好的膠束制劑，以載藥量、包封率和藥物沉降率為指標(biāo)，對(duì)投藥量、載體材料的質(zhì)量比、水化介質(zhì)的體積和水化溫度等工藝參數(shù)進(jìn)行了單因素

3、考察，并聯(lián)合均勻設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法篩選出最優(yōu)的膠束處方。對(duì)最優(yōu)處方的微觀(guān)形態(tài)、粒徑、zeta電位、臨界膠束濃度、稀釋穩(wěn)定性等理化性質(zhì)進(jìn)行了考察，并采用透析法測(cè)定了姜黃素口服膠束制劑的體外釋放特性。利用在體腸循環(huán)實(shí)驗(yàn)考察了姜黃素口服膠束在小腸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和主要吸收部位。建立了姜黃素在鼠血漿、組織中的定量分析方法，研究了姜黃素在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程及小鼠體內(nèi)的組織分布情況。
　　經(jīng)處方優(yōu)化得到的最佳工藝為:姜黃素6mg、mPEG20

4、00-PLA2000與TPGS的質(zhì)量比為4∶1，水化介質(zhì)體積5ml，水化溫度25℃。最優(yōu)處方的載藥量為16.1％，藥物沉降率為4.0％。膠束的微觀(guān)形態(tài)呈圓球形，粒徑較小約為46.0nm，zeta電位為+0.613 mV，臨界膠束濃度為0.0054 g/L，被人工胃液稀釋500倍和人工腸液稀釋1000倍后仍可在6h內(nèi)保持載藥量基本不變。姜黃素口服膠束在人工胃腸液中呈現(xiàn)緩慢釋放的特性，有利于實(shí)現(xiàn)膠束在腸道中的持續(xù)釋藥。
　　經(jīng)大鼠在體

5、腸循環(huán)實(shí)驗(yàn)研究，低、中、高不同給藥劑量的姜黃素mPEG2000-PLA2000/TPGS口服膠束在小腸的吸收均呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，吸收速率常數(shù)Ka分別為0.1310h-1，0.1198h-1，0.1357h-1，t檢驗(yàn)結(jié)果顯示不同劑量的Ka值間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明姜黃素口服膠束在小腸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散。姜黃素口服膠束在十二指腸、空腸、回腸以及結(jié)腸段的藥物吸收百分率分別為(21.45±2.13)％,(8.07±2.85)％,(14

6、.89±8.75)％和(9.70±5.65)％，因而十二指腸為制劑的主要吸收部位。
　　采用HPLC法測(cè)定大鼠血漿中的姜黃素含量，以姜黃素混懸液為對(duì)照，考察了姜黃素mPEG2000-PLA2000/TPGS口服膠束制劑在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。結(jié)果顯示姜黃素口服膠束的藥物峰濃度和平均滯留時(shí)間均高于姜黃素對(duì)照制劑，分別為7.7倍和2.1倍，口服相對(duì)生物利用度為927.3％，膠束體系改善了姜黃素在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程，促進(jìn)了姜黃素在