奧貝膽酸合成工藝的研究.pdf

1、目前，肝病已經(jīng)成為威脅人類生存和社會(huì)發(fā)展的一種重大疾病，肝炎、脂肪肝等等肝類疾病依然無法得到有效治療。因此，尋找一種更好的治療肝病的藥物迫在眉睫。奧貝膽酸（6-乙基鵝去氧膽酸）屬法尼醇X受體激動(dòng)劑，通過活化法尼醇X受體，間接抑制細(xì)胞色素7A1(CYP7A1)的基因表達(dá)。由于CYP7A1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以促進(jìn)膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
　　本文以鵝去氧膽酸為原料合成奧貝膽酸，打通

2、了經(jīng)氧化、酯化、親電加成、催化加氫、水解還原共5步反應(yīng)得到奧貝膽酸（6-乙基鵝去氧膽酸）的新工藝，總收率達(dá)35％。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、MS、IR等分析測(cè)試技術(shù)確認(rèn)。通過考察各步反應(yīng)條件，得出最佳工藝條件為:氧化反應(yīng)中，使用N-溴代琥珀酰亞胺氧化鵝去氧膽酸，n（鵝去氧膽酸）∶n（N-溴代琥珀酰亞胺）=1∶1.5;親電加成中，先用叔丁基二甲基氯硅烷進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)，再用乙醛進(jìn)行加成，n（3α-羥基-7-酮-5β-膽烷酸-24-甲酯）∶n（三乙

3、胺）∶n（叔丁基二甲基氯硅烷）=1∶2∶2.2;還原反應(yīng)中，先進(jìn)行加氫，后用硼氫化鈉還原羰基，最后用氫氧化鈉水解，n（3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷酸-24-甲酯）∶n（硼氫化鈉）=1∶6。該產(chǎn)物是用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的新型藥物。
　　本文研究的這種奧貝膽酸的新型合成工藝具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)優(yōu)化工藝路線，不使用LDA等危險(xiǎn)物質(zhì)，反應(yīng)條件溫和，改良了文獻(xiàn)中的低溫操作環(huán)境，且除催化加氫外都可在常壓