選擇性血漿凈化技術(shù)在非腎臟疾病的臨床應(yīng)用研究.pdf

1、血液凈化技術(shù)源于腎臟病的透析治療，但早已突破治療尿毒癥以及多器官功能衰竭等傳統(tǒng)概念，已廣泛應(yīng)用于腎外疾病的治療，尤其是血漿置換技術(shù)，常應(yīng)用于自身免疫性疾病、高脂血癥、高膽紅素血癥和橫紋肌溶解綜合征等疾病的治療。
　　血漿凈化療法(plasmapheresis)是利用離心分離、膜分離或吸附分離的技術(shù)去除血漿中相應(yīng)的致病性物質(zhì)，以達到治療疾病的目的。它包括血漿置換(plasmaexchange)、雙重濾過血漿凈化(double fil

2、tration plasmapheresis)、冷卻濾過法(Cryofltration)、免疫吸附血漿凈化(immunoadsorption plasmapheresis)和細胞凈化(cytapheresis)等技術(shù)。該療法經(jīng)過近50年的發(fā)展歷程，多種疾病的治療都已經(jīng)廣泛采用此方法，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎以及其他的免疫相關(guān)性疾病如多發(fā)性硬化、移植排斥、急慢性腎功能衰竭、格林巴利綜合征等在內(nèi)的各種免疫相關(guān)性疾病。

3、>　　選擇性血漿分離主要是根據(jù)需要清除的目標物質(zhì)顆粒大小，通過不同膜孔的濾器組合，行雙重膜濾過，也可以是單重膜濾過。理論上，顆粒大小在一級膜和二級膜之間的物質(zhì)都可能被清除，其關(guān)鍵在于選擇適當?shù)亩壞?，把血漿中的大顆粒物質(zhì)截流而清除，小顆粒物質(zhì)則透過二級膜而回收。如果僅需清除與小分子蛋白結(jié)合的毒素，也可以選擇小孔徑的血漿成分分離器做單重血漿置換，區(qū)別于傳統(tǒng)的血漿置換，也屬于選擇性血漿凈化技術(shù)。物質(zhì)通過濾過膜的難易程度用篩系數(shù)表示，如CE-

4、50W對白蛋白(Alb)和膽固醇(TC)的篩系數(shù)分別為0.87和0.43。選擇EC-50W為二級膜是為了減少白蛋白、高密度脂蛋白和凝血因子等有用成分被截流而清除，減少治療時有益成分的丟失。
　　血漿凈化在自身免疫性疾病中的應(yīng)用:可有效去除血液中異常的抗體、補體、循環(huán)免疫復(fù)合物、炎性介質(zhì)等病理成分，或者去除免疫細胞，如中性粒細胞、淋巴細胞，適用于各種免疫相關(guān)性疾病的治療，例如傳統(tǒng)的腎小球腎炎、各種血管炎、風濕病、以及其他系統(tǒng)性自身免

5、疫相關(guān)疾病。類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、各種血管炎、系統(tǒng)性或多發(fā)性硬化、干燥綜合征、皮肌炎和硬皮病等，正是由于自身免疫功能紊亂引起的自身免疫性疾病，是免疫凈化療法中常見適應(yīng)癥。2002年美國風濕病學會在類風濕關(guān)節(jié)炎治療指南中納入免疫吸附治療。
　　血漿凈化在急性炎癥性疾病中的應(yīng)用:可迅速有效而且安全地去除致病因子，能快速延緩病情進展，輔助提高了藥物療效，特別是在治療重癥肝病、嚴重慢性體液排斥、重癥胰腺炎和嚴重急性溶血等重癥疾病時

6、具有重要作用。我們在前期研究發(fā)現(xiàn)，血漿凈化治療應(yīng)用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化也相當有效。
　　藥物難于控制的頑固性高脂血癥常常是動脈粥樣硬化和胰腺炎反復(fù)發(fā)作的重要原因，均可能導致非常嚴重，甚至致死性后果。在體內(nèi)，甘油三脂主要存在于較大的顆粒中，如極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、乳糜微粒(MC)，而膽固醇主要存在于較小的顆粒中，如高密度脂蛋白(HDL)、和IDL。因此，大顆粒的甘油三脂比小顆粒的膽固醇更容易被選擇性血

7、漿分離技術(shù)清除，我們的觀察結(jié)果也驗證了這個理論，認為高甘油三脂血癥的患者，更適合選擇性血漿分離治療。
　　國內(nèi)選擇性血液凈化模式的報道，影響較大的是龔德華等介紹的選擇性血漿分離器行雙重血漿置換，研究不同的血漿成份分離器對髓過氧化物酶型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(MPO-ANCA)的清除。MPS07/EC50W組合，EC50W膜孔徑較大，所以對分子量較大的IgM清除效果最好，單次治療的清除率可達90％以上，可用于清除高脂血癥中的脂蛋白、巨

8、球蛋白血癥中的IgM，以及丙型肝炎病毒。MPS07/EC20W組合，由于EC20W的孔徑是最小的，能最大限度地保留白蛋白，而其他大分子蛋白都被清除，包括IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白和大分子凝血因子。EC50W/EC20W組合，經(jīng)過一級膜，分子量最大的IgM回輸體內(nèi)，經(jīng)過二級膜，IgG清除較好，分子量較小的白蛋白回輸體內(nèi)。達到選擇性清除IgG的目的。
　　目的:對血漿分離技術(shù)進行優(yōu)化組合，制定出特異性高，效果好，安全系數(shù)高，節(jié)

9、省血液制品的治療方案。一方面通過節(jié)省血制品的應(yīng)用，減少了治療成本和社會用血緊缺的壓力;另一方面，使更多疾病通過血漿凈化治療，提高難治療疾病的救治成功率。
　　1、研究通過雙重膜濾過技術(shù)達到選擇性血漿分離治療的作用機制，以及不同疾病所需要清除的不相同物質(zhì)，對應(yīng)的治療模式。
　　2、通過對濾膜的篩系數(shù)、血漿分離量、棄漿比例、治療時間等治療參數(shù)，以及置換液中血制品的使用與各種腎外疾病治療效果的關(guān)系進行深入研究。
　　3、研究

10、如何降低置換液中血液制品的需要量從而降低血行傳播性疾病的風險性。
　　4、研究如何將血液凈化治療與藥物及其他治療技術(shù)的結(jié)合，提高難治療疾病的救治成功率。
　　方法:選擇性雙重血漿置換是使用膜孔徑大小不等的兩個血漿成分分離器，分離出血漿中特定分子大小的物質(zhì)，將患者血漿中分子大小介于兩個分離器膜孔徑之間的物質(zhì)丟棄，而將其它血漿成份回輸至體內(nèi)，它可以根據(jù)不同的治療目的，選擇不同孔徑的血漿成份分離器來控制血漿致病物質(zhì)的清除范圍。也可

11、針對治療目標，選擇血漿成分分離器做單重血漿置換。
　　(1)根據(jù)治療目標將患者分為清除大分子物質(zhì)（脂蛋白、IgM等）、中等大小分子物質(zhì)(IgG等)和小分子物質(zhì)(與白蛋白結(jié)合物質(zhì)、炎癥介質(zhì)等)。
　　(2)對清除大分子物質(zhì)者使用血漿分離器OP-08為一級膜，膜孔徑0.2μm，二級膜用EC-50W或EC-40W，膜孔徑0.03-0.035μm。少量白蛋白或補充等量的復(fù)方氯化鈉溶液，如無胰腺炎或其它疾病，能正常飲食可不補充白蛋白。

12、
　　結(jié)果:1.選擇性血漿分離應(yīng)用于血脂凈化治療
　　為5例嚴重高脂血癥患者共進行了9例次的選擇性血漿分離治療，采用EC-50W（孔徑為0.035μm，對TC和Alb的篩系數(shù)分別為0.43和0.87）的二級膜，平均棄漿750ml。不補充血漿和白蛋白。治療后除HDLC和白蛋白以外，各類脂質(zhì)水平顯著下降，P＜0.05，其中TG下降幅度最顯著，TC、TG、HDLC、LDLC和Alb下降幅度分別平均為(3.24±1.36)mmol/

13、L、(8.85±3.87)mmol/L、(0.03±0.02) mmol/L、(0.63±0.13) mmol/L和5.88±4.67 g/L;平均清除率分別為33％、35％、3％、20％和8.5％。
　　2.選擇性血漿分離應(yīng)用于高膽紅素血癥治療
　　為7例嚴重高膽紅素血癥患者進行選擇性血漿凈化，共治療42次，其中16例次選擇性血漿分離，采用EC-30W或EC-20W（孔徑0.01-0.02μm）為一級膜;11例次膽紅素吸附

14、，采用血漿分離器OP-08為一級膜，再經(jīng)國產(chǎn)膽紅素吸附柱BS330(珠海健帆公司)進行血漿吸附，選擇性血漿分離聯(lián)合膽紅素吸附15例次。三種治療模式治療前后比較，總膽紅素(TB)水平均有顯著差異，P＜0.05; DB下降幅度未達到統(tǒng)計學顯著差異，P＞0.05。TB清除率以選擇性血漿置換加膽紅素吸附(SPE+PA)組最大，達到(37.8±3.9)％，與選擇性血漿置換(SPE)組比顯著增高，P＜0.01。SPE組TB清除率最小，為(23.4±

15、6.7)％，比單純膽紅素吸附(PA)組低，P＜0.01。PA組與(SPE+PA)組比較，TB下降幅度和清除率均無顯著差異，P＞0.05。
　　3.選擇性血漿分離應(yīng)用于腎移植高致敏移植受者的治療
　　腎移植高致敏移植受者4例，共進行了7例次雙重膜濾過血漿分離，采用EC-30W（孔徑為0.02μm，對IgG和Alb的篩系數(shù)分別為0.33和0.51）的二級膜，棄漿932.86±110.56ml，補充白蛋白40-60g。DFPP治療

16、前DSA平均滴度為8227.78±4256.568，治療后DSA平均滴度為4986.04±4614.223，P值為＜0.05。免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的平均清除率為69.2％、64.9％、70.9％，白蛋白的下降率為17.8％（已補充白蛋白平均45g）。隨訪4-19個月，人1年存活率為100％，腎1年存活率為100％。術(shù)后4月平均血肌酐值為107±15.1μmol/L。
　　結(jié)論:1.在雙重膜濾過血漿分離治療中，可以根據(jù)需

17、要清除的目標物質(zhì)顆粒大小，選擇不同孔徑的血漿分離器組合來實現(xiàn)。在以血脂凈化為目的的治療中，宜選擇EC-50為二級膜。在以清除抗體為目的治療中，宜選擇EC-30為二級膜。
　　2.以清除小分子物質(zhì)為目的，如膽紅素、與白蛋白結(jié)合的物質(zhì)、炎癥介質(zhì)，宜采用EC-20W或30W為一級膜做單重血漿置換治療。
　　3.治療高膽紅素血癥，SPE與PA聯(lián)合治療的效果應(yīng)該比單純SPE或PA顯著提高，先行膽紅素吸附，后行SPE效果較好。在嚴重高膽