多功能介孔硅納米載藥體系的構(gòu)建及其抗腫瘤應(yīng)用研究.pdf

1、納米藥物載體能夠延長藥物在體內(nèi)循環(huán)時間，增強(qiáng)藥物在腫瘤位點(diǎn)的累積并實(shí)現(xiàn)靶向給藥降低組織毒性。在此基礎(chǔ)上，通過將靶向、治療、成像等功能集合于同一納米結(jié)構(gòu)單元之上構(gòu)建得到多功能納米載體，來滿足臨床應(yīng)用環(huán)境下多樣化的需求，已經(jīng)成為納米藥物載體下一個重要的發(fā)展方向。介孔二氧化硅納米(MS)作為一種無機(jī)納米材料，具有比表面積較大、孔徑可調(diào)、孔體積較大、表面易于修飾、穩(wěn)定性高，生物相容性好等優(yōu)良特性，已經(jīng)成為一種受到廣泛應(yīng)用的納米藥物載體。目前已有

2、大量基于介孔硅平臺構(gòu)的刺激響應(yīng)藥物運(yùn)輸體系的報道，但在控制循環(huán)過程中藥物的泄露情況，提高載體靶向性，實(shí)現(xiàn)多重治療方法聯(lián)用等方面還有改進(jìn)空間。本文以介孔二氧化硅納米顆粒為基礎(chǔ)，構(gòu)建多功能納米藥物載體，開展了以下兩方面的研究工作：
　　(1)基于芬頓反應(yīng)的功能化介孔硅用于腫瘤細(xì)胞成像及靶向治療
　　本章在介孔硅內(nèi)部同時包載二茂鐵甲酸和基于羅丹明結(jié)構(gòu)的Fe3+探針，使用具有良好生物相容性的β-環(huán)糊精作為堵孔基團(tuán)，而后非共價修飾 R

3、GD肽鏈作為靶向基團(tuán)。該設(shè)計(jì)以介孔硅作為納米反應(yīng)容器，利用二茂鐵甲酸催化腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的過氧化氫發(fā)生芬頓反應(yīng)生成高細(xì)胞毒性的羥基自由基作為治療試劑，造成腫瘤細(xì)胞 DNA的損傷，同時反應(yīng)產(chǎn)生的二茂鐵甲酸鎓離子與 Fe3+探針配位，使探針熒光增強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的靶向治療和成像的結(jié)合。
　　(2)基于銀納米顆粒堵孔的金納米棒-介孔硅復(fù)合結(jié)構(gòu)的低泄露多功能納米治療平臺的構(gòu)建
　　本章將金納米棒的光熱性質(zhì)與介孔硅高負(fù)載量、生物相容性良好

4、的特性相結(jié)合，利用溶膠-凝膠法在金納米棒表面包裹介孔硅殼層，并在介孔硅殼層內(nèi)部包埋光敏劑 TMPyP4。然后在殼層外部共價交聯(lián)單鏈 DNA，以 DNA為模板原位生長銀納米顆粒封堵介孔進(jìn)而修飾 AS1411核酸適配體作為靶向基團(tuán)構(gòu)建多功能腫瘤治療平臺。在未抵達(dá)靶細(xì)胞時，光敏劑分子被金納米棒猝滅而沒有光學(xué)活性，當(dāng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽通過與銀納米顆粒形成穩(wěn)定的Ag-S鍵，使其從DNA上脫離，實(shí)現(xiàn)負(fù)載光敏劑的釋放。釋放的光敏劑