商業(yè)化合物和天然產(chǎn)物的化學信息學分析.pdf

1、隨著計算水平（規(guī)模和精度等）的飛速提高，計算機輔助藥物設計(computer-aided drug design，CADD)在藥物設計中扮演越來越重要的地位。其從基于配體的藥物設計(ligand-based drug design，LBDD)和基于結構/受體的藥物設計（structure/receptor-based drug design，SBDD）兩種角度利用虛擬篩選(virtualscreening，VS)大大縮短了藥物研發(fā)時間，

2、并顯著降低了高通量篩選(high-throughputscreening，HTS)等所需的花費。而各種供應商提供的大型可購買小分子篩選庫是虛擬篩選不可或缺的來源，其中含有的小分子即本研究所稱的商業(yè)化合物。為特定的VS流程選擇最佳篩選庫，對于提高成功率和避免在后期實驗階段浪費資源是非常重要的。因此分析不同篩選庫中分子的結構特征和多樣性是很有必要的。同時，這又是基于海洋或陸地來源的天然產(chǎn)物的藥物發(fā)現(xiàn)的新黃金時期。各種挖掘天然產(chǎn)物價值的研究層

3、出不窮，大大推動了天然產(chǎn)物在實際藥物設計過程中的使用。而海洋天然產(chǎn)物(marine natural products，MNPs)和陸地天然產(chǎn)物(terrestrial natural products，TNPs)之間的結構差異是一個十分有趣而關鍵的問題。所以，本論文對一些代表性商業(yè)數(shù)據(jù)庫和許多天然產(chǎn)物庫進行了基于結構的化學信息學分析。
　　在本研究中，首先，我們對11種可購買篩選庫和中藥化合物數(shù)據(jù)庫（TraditionalChin

4、ese Medicine Compound database，TCMCD）的結構特征和骨架多樣性進行了分析比較。其骨架由Murcko骨架和Level1 Scaffold Tree表征，其多樣性特征通過骨架計數(shù)和累積骨架頻率曲線來刻畫，并通過Tree Maps和SAR Maps進行可視化。分析表明，基于具有相似分子量分布的標準化子集，Chembridge，ChemicalBlock，Mucle，TCMCD和VitasM在結構上比其他數(shù)據(jù)庫

5、更加多樣化。與所有可購買的篩選庫相比，TCMCD具有最高的結構復雜性，但更保守的分子骨架。此外，我們發(fā)現(xiàn)一些代表性骨架是針對不同藥物靶標的藥物候選物的重要組成部分，例如激酶和G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)，因此在篩選庫中含有這些藥骨架的分子可能是相關靶標潛在的抑制劑。這啟發(fā)我們哪些可購買的化合物庫在相應的VS中可能產(chǎn)生更好的結果
　　其次，我們分析了兩種天然產(chǎn)物（MNPs和TN

6、Ps）的重要物理化學性質，結構特征和類藥性，并從進化角度對其差異進行了討論。結果顯示，MNPs具有更低的溶解度。從獨特的片段和骨架的角度看，MNPs具有更長的長鏈且通常形成大環(huán)，特別是8至10元環(huán)。在MNPs中發(fā)現(xiàn)了更多的氮原子，鹵素（特別是溴原子）和更少的氧原子，這表明MNPs可以通過比TNPs更多樣化的生物合成途徑合成，并且早期地球上的氧濃度影響代謝進化。而TNPs比MNPs具有更多的五或六元環(huán)，表明它們在結構上更穩(wěn)定。與陸地化合物

7、相比，海洋化合物中高達76.83％的Murcko骨架是獨特的。此外，綜合來看，盡管兩種天然產(chǎn)物的類藥性評估很接近，MNPs(78.06％)比TNPs(76.61％)有稍高的類藥性，這可以通過進化觀點來解釋:古老的物種（如海洋中的許多物種）由于生物體和分子之間的共進化作用而能夠提供更多的靶標化合物(hits)。但考慮到已有許多TNPs被開發(fā)，以及MNPs的巨大潛力，我們相信MNPs可能給從事藥物發(fā)現(xiàn)的研究人員帶來更多的希望。同樣的，本文中