糖皮質(zhì)激素代謝及調(diào)節(jié)異常與代謝綜合征關(guān)系的研究.pdf

1、糖皮質(zhì)激素增多(Cushing’ssyndrome)具有與代謝綜合征相似的體脂分布和代謝異常。臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明糖皮質(zhì)激素代謝及調(diào)控異?？赡芘c代謝綜合征發(fā)生相關(guān)。研究顯示過氧化物增殖激活受體γ和α(PPAR-γ和PPAR-α)激動(dòng)劑能調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素代謝，可能是二者改善胰島素敏感性機(jī)制之一。 在本研究第一部分，以高脂、高淀粉飲食誘導(dǎo)SD大鼠胰島素抵抗，觀察不同飲食及PPAR-γ和-α激動(dòng)劑匹格列酮、非諾貝特對(duì)胰島素敏感性及相關(guān)

2、代謝指標(biāo)影響。 研究方法：100克左右雄性SD大鼠隨機(jī)分為7組：普通飲食組(簡(jiǎn)稱NC組)；高脂組(簡(jiǎn)稱FC組)；高脂+匹格列酮組(簡(jiǎn)稱FP組)；高脂+非諾貝特組(簡(jiǎn)稱FF組)；高淀粉組(簡(jiǎn)稱SC組)；高淀粉+匹格列酮組(簡(jiǎn)稱SP組)；高淀粉+非諾貝特組(簡(jiǎn)稱SF組)。匹格列酮和非諾貝特藥物干預(yù)8-10周。做正糖-高胰島素鉗夾試驗(yàn)評(píng)價(jià)胰島素敏感性，靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)評(píng)價(jià)胰島細(xì)胞功能，并測(cè)定空腹血糖(FPG)、血脂、胰島素(INS)

3、、游離脂肪酸(FFA)及肝臟組織甘油三酯(TG)含量。 結(jié)果：高脂和高淀粉飲食使大鼠體重及腹內(nèi)脂肪含量增加，匹格列酮增加大鼠攝食量，從而顯著增加體重及腹內(nèi)脂肪含量，非諾貝特顯著減輕大鼠體重和減少腹內(nèi)脂肪含量；在正糖-高胰島素鉗夾試驗(yàn)穩(wěn)態(tài)形成時(shí)，高脂、高淀粉飲食組平均葡萄糖輸注率(GIR)減低，存在明顯胰島素抵抗，匹格列酮由于增加體重及腹內(nèi)脂肪含量對(duì)胰島素抵抗改善不明顯，非諾貝特由于引起攝食減少，導(dǎo)致體重及腹內(nèi)脂肪減少，顯著增進(jìn)胰

4、島素敏感性；高脂飲食顯著升高大鼠FPG及膽固醇(TC)水平，高淀粉飲食顯著升高大鼠TG水平，匹格列酮改善血脂及血糖作用優(yōu)于非諾貝特。結(jié)論：我們成功以高脂、高淀粉飲食誘導(dǎo)了大鼠胰島素抵抗，由于匹格列酮導(dǎo)致體重及腹內(nèi)脂肪增加，對(duì)大鼠胰島素抵抗無明顯改善，而非諾貝特減輕大鼠體重及腹內(nèi)脂肪，顯著改善大鼠胰島素敏感性。 第二部分研究高脂、高淀粉飲食及過氧化物增殖激活受體γ和α激動(dòng)劑匹格列酮、非諾貝特對(duì)大鼠體脂分布的影響；研究體脂分布與胰島

5、素敏感性關(guān)系。 實(shí)驗(yàn)方法：高脂、高淀粉飲食喂養(yǎng)及給予匹格列酮、非諾貝特干預(yù)8周后，以CT測(cè)定大鼠骨盆上緣平面(即倒數(shù)第一腰椎和倒數(shù)第二腰椎之間隙)腹部皮下脂肪面積及腹內(nèi)脂肪面積，并測(cè)定大鼠血脂聯(lián)素(adiponectin)水平。 結(jié)果：高脂、高淀粉飲食顯著增加大鼠腹部皮下脂肪、腹內(nèi)脂肪面積，高脂飲食更為明顯；匹格列酮有進(jìn)一步增加腹部皮下脂肪面積趨勢(shì)，對(duì)腹內(nèi)脂肪面積無進(jìn)一步增加，非諾貝特顯著減少大鼠腹部皮下脂肪面積及腹內(nèi)脂

6、肪面積。腹內(nèi)脂肪面積和腹部皮下脂肪面積均與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)。高脂、高淀粉飲食使大鼠血adiponectin水平降低，匹格列酮和非諾貝特均能升高血adiponectin水平，匹格列酮更為顯著。 結(jié)論：高脂、高淀粉飲食能增加體脂含量；匹格列酮能明顯增加皮下脂肪含量，對(duì)腹內(nèi)脂肪含量增加不明顯；非諾貝特顯著減少體脂含量。腹內(nèi)脂肪面積及腹部皮下脂肪面積均與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)。 第三部分探索糖皮質(zhì)激素外周代謝及調(diào)節(jié)異常與代謝綜合征

7、關(guān)系；觀察PPAR-γ和α激動(dòng)劑匹格列酮及非諾貝特是否參與了糖皮質(zhì)激素代謝及調(diào)節(jié)。 研究方法：以高效液相色譜法(HPLC)及放免法測(cè)定大鼠血皮質(zhì)酮水平，用HPLC法測(cè)定大鼠72小時(shí)尿皮質(zhì)酮水平；以實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-PCR)及Westernblot檢測(cè)1型11β羥類固醇脫氫酶(11β-HSD1)和糖皮質(zhì)激素受體(GR)在肝臟、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪表達(dá)水平。 結(jié)果：高脂、高淀粉飲食組血皮質(zhì)酮水平降低，而尿皮質(zhì)酮排泄增加

8、，匹格列酮進(jìn)一步降低血皮質(zhì)酮水平，非諾貝特顯著升高血和尿皮質(zhì)酮水平。高脂、高淀粉組肝臟、內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪組織11β-HSD1表達(dá)增加，匹格列酮和非諾貝特均能下調(diào)11β-HSD1表達(dá)；非諾貝特能誘導(dǎo)起抑制作用GR異構(gòu)體GRβ的表達(dá)，在肝臟最為明顯，皮下脂肪也有此作用，內(nèi)臟脂肪不明顯，引起組織特異性的糖皮質(zhì)激素抵抗。 結(jié)論：11β-HSD1表達(dá)增加導(dǎo)致組織局部有活性糖皮質(zhì)激素水平升高，可能是高脂、高淀粉飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗機(jī)制之一。