金屬有機(jī)框架雜化納米材料在納米醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究.pdf

1、腫瘤是導(dǎo)致死亡的主要原因，每年造成數(shù)百萬(wàn)的死亡病例。盡管在對(duì)抗腫瘤的過(guò)程中已經(jīng)投入很大精力，但效果都不明顯，腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的主要原因之一。從目前情況來(lái)看，將腫瘤診斷和腫瘤治療有機(jī)地整合到同一個(gè)平臺(tái)上的診斷學(xué)已經(jīng)成為腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。癌癥的治療也已經(jīng)從過(guò)去單一治療模式逐漸發(fā)展到現(xiàn)在的多模式聯(lián)合治療。聯(lián)合治療之所以有如此優(yōu)勢(shì)，是因?yàn)檫@種基于兩種或多種治療方式能獲取他們之間相互協(xié)同增強(qiáng)（即1+1＞2）的治療效果。借助于納米科技的飛

2、速發(fā)展，多模式協(xié)同療法的實(shí)現(xiàn)在很大程度上依賴于如何將多種治療模式整合到單個(gè)納米平臺(tái)中，而不是簡(jiǎn)單地進(jìn)行物理混合獲取簡(jiǎn)單的加和治療效果。金屬有機(jī)骨架化合物(MOFs)憑借其孔道尺寸、中心金屬離子以及有機(jī)配體的可調(diào)節(jié)性，在生物醫(yī)學(xué)診斷和藥物遞送方面具有潛在應(yīng)用。尤其是，基于MOFs的異質(zhì)雜交可以作為多模式協(xié)同治療的有效方法，因?yàn)樗诤狭瞬煌牧系膬?yōu)點(diǎn)并賦予了雜化材料新的化學(xué)和生理學(xué)特性的雜化材料。
　　1.在第一項(xiàng)研究中，我們通過(guò)簡(jiǎn)單

3、的一鍋法將多巴胺單體原位裝載到金屬有機(jī)框架化合物Mn3[Co(CN)6]2(MnCo)的多孔性骨架中，再通過(guò)原位氧化聚合在MOFs的孔道里形成聚多巴胺，制備出MOFs-polydopamine多功能雜化納米凝膠。相比于使用同種方法合成的純聚多巴胺或MnCo，該方法制備所得的Mn3[Co(CN)6]2-polydopamine(MCP)多功能雜化納米凝膠擁有更高的光熱轉(zhuǎn)換效率，因此有更優(yōu)異的光熱治療（Photothermal Therap

4、y,PTT）效果。在Mn3[Co(CN)6]2的多孔性骨架中存在六個(gè)氮原子配位的高自旋結(jié)構(gòu)單元Mn-N6(S=5/2)，因此該雜化納米凝膠MCP擁有T1磁共振成像能力。為了提高M(jìn)CP雜化納米凝膠作為光熱劑的治療效率，我們對(duì)其做了進(jìn)一步修飾，首先在其表面修飾上具有生物相容性的高分子聚乙二醇(PEG)，再修飾具有腫瘤靶向能力的硫醇封端的環(huán)狀精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽(cRGD)。PEG修飾是為了增加雜化納米凝膠MCP-PEG的體外穩(wěn)定性，

5、體內(nèi)生物相容性以及血液循環(huán)穩(wěn)定性。腫瘤靶向小分子cRGD的修飾是為了提供雜化納米凝膠MCP-PEG-RGD腫瘤靶向能力，增加腫瘤組織處的富集量，進(jìn)而提高其作為光熱劑的治療效果。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，修飾過(guò)靶向劑的MCP-PEG-RGD具有更高的細(xì)胞內(nèi)吞量?；铙w光熱治療顯示修飾過(guò)靶向劑的雜化納米凝膠MCP-PEG-RGD具有更為有效的光熱治療效果。
　　2.盡管研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)制備出了大量的金屬有機(jī)骨架化合物，但傳統(tǒng)基于MOFs的納米診療平臺(tái)

6、都局限于單一MOFs的單一功能。因此我們?cè)谙耄芊裢ㄟ^(guò)將兩種性能不同的MOFs有機(jī)地雜化在一起的手段，去構(gòu)建一種新型多功能的納米診療系統(tǒng)。在本研究中，通過(guò)在表面改性后的金屬有機(jī)骨架化合物普魯士藍(lán)(PB)表面通過(guò)異質(zhì)成核方式包覆另外一種金屬有機(jī)骨架化合物ZIF-8，我們制備出了核殼雙金屬有機(jī)骨架化合物PB@ZIF-8(core-shell dual MOFs，CSD-MOFs)納米結(jié)構(gòu)。由于普魯士藍(lán)的存在，制備的CSD-MOFs可以用作磁

7、共振成像(MRI)和熒光光學(xué)成像(FOI)造影劑。裝載了阿霉素(DOX)的納米載體可以實(shí)現(xiàn)pH和近紅外光雙重刺激響應(yīng)的藥物釋放能力。在酸性的腫瘤微環(huán)境中，ZIF-8殼層發(fā)生坍塌降解，釋放出其中的DOX，實(shí)現(xiàn)DOX的化療。在808nm近紅外激光的照射下，內(nèi)部普魯士藍(lán)產(chǎn)生熱量，實(shí)現(xiàn)光熱治療。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，在化療和光熱治療的結(jié)合下，產(chǎn)生的治療效果要優(yōu)于單一的化療以及單一的光熱治療?；铙w實(shí)驗(yàn)顯示化療和光熱治療相結(jié)合的的抗腫瘤效果分別是單一化療和

8、單一熱療的7.16和5.07倍。
　　3.傳統(tǒng)化療藥物的長(zhǎng)期使用將會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)會(huì)對(duì)正常組織乃至整個(gè)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。雙氫青蒿素是一種亞鐵離子依賴的抗癌中藥，其與亞鐵離子發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生活性氧進(jìn)而發(fā)揮其抗癌活性。這種亞鐵離子依賴的抗癌方式相比于傳統(tǒng)化療藥物如阿霉素能明顯減少系統(tǒng)毒性。然而向腫瘤處運(yùn)輸鐵離子和疏水性的雙氫青蒿素是一個(gè)難題。我們制備了一種兼具磁靶向運(yùn)輸能力以及響應(yīng)性藥物釋放能力的納米藥物載體。通過(guò)在有磁靶向

9、能力的Fe3O4@C納米粒子表面借助層層自組裝方法包覆金屬有機(jī)框架化合物MIL-100(Fe)殼層制備核殼結(jié)構(gòu)MOFs-磁性材料雜化納米粒子。由于所制備Fe3O4@C@MIL-100(Fe)(FCM)的中間碳層中含有碳點(diǎn)，所以該雜化納米粒子可以作為熒光成像劑。在酸性的細(xì)胞溶酶體中，外部的MOFs會(huì)發(fā)生降解實(shí)現(xiàn)同步地釋放DHA和Fe(Ⅲ)離子，進(jìn)一步Fe(Ⅲ)離子會(huì)被還原酶或其他還原性分子還原成Fe(Ⅱ)。最終，二價(jià)Fe與釋放的雙氫青蒿素

10、發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧ROS(reactive oxygen species)，從而破壞腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)和核酸并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。所制備的FCM不僅具有pH響應(yīng)同步地釋放DHA和Fe(Ⅲ)，通過(guò)外加磁場(chǎng)誘導(dǎo)還可以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向治療。
　　4.通過(guò)簡(jiǎn)單的共沉淀法制備了多功能Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag核殼金屬M(fèi)OFs-貴金屬雜化納米立方塊。在乙醇溶液中，通過(guò)用硼氫化鈉還原硝酸銀(AgNO3)，制備平均粒徑為1

11、2nm的貴金屬Ag納米粒子，再進(jìn)一步通過(guò)Ag-S相互作用在巰基修飾的Mn3[Co(CN)6]2@SiO2表而實(shí)現(xiàn)雜化。該Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag雜化納米材料具有T1-T2雙模式磁共振成像(MRI)能力。在730nm的雙光子激光激發(fā)下，內(nèi)部金屬有機(jī)框架化合物Mn3[Co(CN)6]2呈現(xiàn)明亮的雙光子熒光成像(TPFI)的能力。此外，相比于Mn3[Co(CN)6]2@SiO2，Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag雜化

12、納米材料的TPFI成像能力呈現(xiàn)出1.85倍的增強(qiáng)。此外，該樣品還具有在403-，488-和543nm單光子激發(fā)下的多色熒光成像能力。所合成的Mn3[Co(CN)6]2@SiO2@Ag雜化納米材料顯示出600mg/g的DOX負(fù)載量，并且表現(xiàn)出優(yōu)異的NIR響應(yīng)藥物釋放和光熱治療能力。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，化療-光熱的聯(lián)合治療顯示出更高的腫瘤細(xì)胞殺傷率。這種集多種成像手段以及多種治療手段于一體的MOFs-貴金屬雜化納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用價(jià)