Livin多肽在DCs-CIKs聯(lián)合化放治療晚期NSCLC的探索研究.pdf

1、背景:
　　肺癌是威脅人類(lèi)健康的第一大惡性腫瘤，雖然近年在治療方法上有很多突破，但其總體5年生存率不足20％，晚期患者預(yù)后更差。自體細(xì)胞免疫治療因其低毒、高效、無(wú)免疫排異等特點(diǎn)，成為腫瘤治療的重要手段，樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIKs)在綜合治療的體系中顯示出非常重要的地位。然而，DCs/CIKs應(yīng)用于鏡下完全切除術(shù)后(R0)的患者，以及免疫源性較強(qiáng)的瘤種（如腎癌、黑色素瘤等）效果較為理想，在晚期肺癌患者中的

2、應(yīng)用以及如何與化療、放療相聯(lián)合，尚缺乏系統(tǒng)性研究。同時(shí)，癌細(xì)胞對(duì)化療耐藥及對(duì)放射線抵抗常常是晚期肺癌治療失敗的重要原因，探索以化療及放療耐受分子為新型抗腫瘤免疫抗原的轉(zhuǎn)化研究具有重要臨床意義。我們的前期研究結(jié)果顯示，Livin作為凋亡抑制蛋白(IAP)家族的成員，在肺癌患者化療耐藥及放射性抵抗機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，并且，阻斷Livin表達(dá)，可提高肺癌細(xì)胞的化放療敏感性。因此，我們推斷，HLA限制性Livin多肽可望作為DCs/CIKs細(xì)

3、胞免疫治療的新抗原，自體細(xì)胞治療聯(lián)合化放療，可望促進(jìn)NSCLC放化療敏感性，進(jìn)而提高臨床療效。
　　目的:
　　觀察DCs/CIKs細(xì)胞免疫治療聯(lián)合放化療應(yīng)用于晚期NSCLC患者的臨床療效;探討Livin多肽作為DCs/CIKs細(xì)胞免疫治療的新腫瘤抗原的可能性，及其對(duì)特異性細(xì)胞免疫的激活作用。
　　方法:
　　1、自體DCs/CIKs聯(lián)合化療在晚期NSCLC的回顧性分析:收集2012年9月至2014年9月期間就診

4、于新橋醫(yī)院腫瘤科、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC患者病例。以DCs/CIKs細(xì)胞治療聯(lián)合化療的患者為治療組，單純化療者作為對(duì)照組。比較兩組患者臨床療效、生活質(zhì)量、T細(xì)胞亞群等。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)，次要指標(biāo)為客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，中位生存期(mOS)。
　　2、自體DCs/CIKs聯(lián)合放療在晚期NSCLC的前瞻性研究:以2012年1月至2014年6月期間，按照入組標(biāo)準(zhǔn)收治的非小細(xì)胞肺癌患者作

5、為研究對(duì)象。治療組予以DCs/CIKs細(xì)胞治療聯(lián)合胸部放療(TRT)，對(duì)照組患者行單純TRT。比較兩組患者臨床療效、生活質(zhì)量、免疫指標(biāo)等。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為mPFS，次要指標(biāo)為ORR、DCR、mOS等。免疫指標(biāo)為探索性指標(biāo)。
　　3、HLA限制性Livin多肽負(fù)載DCs/CIKs聯(lián)合化放療在晚期NSCLC的探索性研究:選取2014年7月至2014年12月間按照入組標(biāo)準(zhǔn)收治的HLA-A2陽(yáng)性NSCLC患者，行Livin多肽負(fù)載DCs/

6、CIKs聯(lián)合放療或化療，定義為L(zhǎng)ivin組，從第二、三部分中負(fù)載MUC1行DCs/CIKs聯(lián)合化療或放療的NSCLC患者中挑選與Livin組成員性別、年齡、病理類(lèi)型、分期、PS評(píng)分、化療周期、放療計(jì)劃等一般資料相近的配對(duì)患者定義為MUCl組。療效評(píng)價(jià)包括免疫功能指標(biāo)（T亞群、Tetramer檢測(cè)、血清Livin抗體檢測(cè)）、臨床指標(biāo)（近期療效、遠(yuǎn)期療效、生活質(zhì)量和不良反應(yīng)）。
　　結(jié)果:
　　1、自體DCs/CIKs聯(lián)合化療在

7、晚期NSCLC的回顧性分析:兩組各40例，一般資料基線水平一致。治療組DCR明顯高于對(duì)照組DCR（90％ vs72.5％，P＜0.05）。兩組mPFS分別為275天vs212天，治療組PFS優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。但兩組間ORR、OS無(wú)顯著差異（P＞0.05）。對(duì)照組治療后生活質(zhì)量(KPS)評(píng)分下降者多于治療組（P＜0.05），未見(jiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。兩組T細(xì)胞亞群各指標(biāo)變化相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　2、自體DC

8、s/CIKs聯(lián)合放療在晚期NSCLC的前瞻性研究:按照入組與排除標(biāo)準(zhǔn)，共入組82例，治療組21例，對(duì)照組61例。兩組患者的一般資料基線水平一致。治療組mPFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(330天vs233天，P＜0.05)，ORR同樣高于對(duì)照組(47.6％vs24.6％，P＜0.05)。但兩組間DCR及mOS無(wú)顯著差異（P＞0.05）。兩組患者絕大多數(shù)毒副反應(yīng)為輕度，無(wú)治療相關(guān)性死亡。兩組T細(xì)胞亞群、IL-2、IFN-γ相比亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.

9、05)。
　　3、HLA限制性Livin多肽負(fù)載DCs/CIKs聯(lián)合化放療在晚期NSCLC的探索性研究:Livin組與MUC-1組各16例患者，兩組ORR、DCR相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05。截止目前，Livin組PFS及OS尚不能計(jì)算。T亞群結(jié)果顯示，Livin組與MUC1組各指標(biāo)之間比較均無(wú)明顯差異，P＞0.05。Livin組Tetramer治療前后的測(cè)量值分別為:2.15士2.98，3.94士3.43，差異具有統(tǒng)計(jì)

10、學(xué)意義，P＜0.05。Elisa檢測(cè)患者外周血Livin抗體的結(jié)果顯示治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.90±0.38 vs0.98士0.47，P＞0.05）。
　　結(jié)論:
　　1、DCs/CIKs聯(lián)合化療可提高晚期NSCLC患者DCR、延長(zhǎng)mPFS，改善患者生活質(zhì)量，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
　　2、DCs/CIKs聯(lián)合胸部放療能提高晚期NSCLC患者的ORR，延長(zhǎng)mPFS，部分逆轉(zhuǎn)晚期NSCLC患者放療相關(guān)的免疫抑制，改善患

11、者生活質(zhì)量，且不增加毒副反應(yīng)。
　　3、Livin多肽負(fù)載DCs/CIKs，聯(lián)合化療或放療，在臨床療效及免疫學(xué)指標(biāo)上與MUC-1多肽負(fù)載DCs/CIKs相似。Livin多肽可作為新型抗原負(fù)載DCs/CIKs，誘導(dǎo)患者的細(xì)胞免疫，激發(fā)機(jī)體特異性CTL反應(yīng)。
　　4、DCs/CIKs自體免疫細(xì)胞治療在晚期NSCLC綜合治療體系中發(fā)揮著重要作用，與放療或化療有機(jī)聯(lián)合，都能獲得臨床獲益及生活質(zhì)量改善;根據(jù)個(gè)體特性的個(gè)體化治療，與多學(xué)