50例新生兒原發(fā)性肉堿缺乏癥的基因譜及臨床特征分析.pdf

1、目的:
　　探討新生兒原發(fā)性肉堿缺乏癥(PCD)的患病率、基因譜及臨床特征，為早期診斷提供依據(jù)。
　　方法:
　　采用串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)，對2009年1月至2014年12月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院新生兒疾病篩查中心的新生兒進(jìn)行疾病篩查，收集所有經(jīng)診治、隨訪的PCD確診病例和致病基因攜帶病例，分別記錄其性別、孕周、出生體重、采血日齡、初篩時血漿游離肉堿(C0)水平、用藥劑量、C0水平恢復(fù)正常所需時間、家族史、臨床表現(xiàn)、

2、相關(guān)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖及影像學(xué)表現(xiàn)、基因檢測結(jié)果、隨訪時間及預(yù)后，以及母親年齡和血漿C0水平。
　　結(jié)果:
　　1.6年間共篩查新生兒1，119，198例，發(fā)現(xiàn)PCD確診病例共50例，患病率約1∶22，384;其中足月兒48例、早產(chǎn)兒2例;男女比1∶1.38，平均孕周38+周，平均出生體重3270g，平均采血日齡3.7天，母親平均年齡28.1歲。致病基因攜帶病例共27例，均為足月兒，男女比例1∶1.07，平均孕周3

3、9+周，平均出生體重3300g，平均采血日齡3.6天，母親平均年齡28.5歲。
　　2.確診組檢測基因33例，共檢測到23種、67個突變位點(diǎn)，大多數(shù)集中于外顯子1、4、8。共發(fā)現(xiàn)11種已知致病突變位點(diǎn)，分別為c.1400C＞G(p.S467C)、c.760C＞T(p.R254X)、c.51C＞G(p.F17L)、 c.865C＞T(p.R289X)、 c.1195C＞T(p.R399W)、 c.338G＞A(p.C113Y)、 c

4、.845G＞A(p.R282Q)、 c.428C＞T(p.P143L)、c.1433C＞T(p.P478L)、c.505C＞T(p.R169W)、c.652+1G＞A，和12種新發(fā)突變位點(diǎn)，c.308T＞G(p.V103G)、c.1505C＞A(p.T502K)、c.1445A＞G(p.Y482C)、c.538C＞G(p.Q180E)、 c.1427T＞C(p.L476P)、 c.40T＞A(p.W14R)、 c.1362T＞G(p.Y

5、454X)、 c.1252C＞T(p.Q418X)、 c.42G＞A(p.W14X)、 c.498-2A＞G、c.507delG(p.R169RfsX5)、c.252_265dup14(p.I89TfsX46)。其中，最常見的突變位點(diǎn)為c.1400C＞G(p.S467C)，出現(xiàn)頻率約34.3％;其次是c.760C＞T(p.R254X)(19.4％)和c.51C＞G(p.F17L)(11.9％)。
　　3.攜帶組檢測基因6例，母親中

6、共檢測到4種、12個突變位點(diǎn)，包括1種未知突變位點(diǎn)c.497+1G＞T和3種已知致病突變位點(diǎn)c.1400C＞G(p.S467C)、c.760C＞ T(p.R254X)及c.51C＞G(p.F17L);最常見突變位點(diǎn)為c.1400C＞G(p.S467C)，出現(xiàn)頻率75％。6例嬰兒中的4例攜帶c.1400C＞G(p.S467C)突變，2例分別攜帶c.51C＞G(p.F17L)、c.760C＞T(p.R254X)突變;其中c.1400C＞G(

7、p.S467C)突變?nèi)詾樽畛Ｒ娡蛔兾稽c(diǎn)，出現(xiàn)頻率約66.7％。
　　4.初次篩查（以下簡稱初篩）時，確診組患兒的平均血漿C0水平為[(7.70±2.70)μmol/L]，攜帶組為[(6.43±2.33)μmol/L]，均低于正常，但組間無顯著差異(p＞0.01)。確診組用藥前的血漿C0水平呈下降趨勢，而攜帶組則呈上升趨勢，二者存在顯著差異(p=0.000)。恢復(fù)時間上，確診組（中位數(shù)32天）顯著長于攜帶組（中位數(shù)26天）(p=0.

8、000)。
　　5.確診組患兒除8例失訪、2例中斷治療外，均無任何PCD相關(guān)癥狀;16例攜帶組母親有腿酸、易疲勞、低血糖發(fā)作等癥狀。
　　6.確診組有4例患兒同胞行基因檢測，結(jié)果2例為PCD患者，2例為攜帶者。
　　7.除失訪者外，確診組平均隨訪時間為19.7個月，遵醫(yī)囑服藥、定期復(fù)查者預(yù)后良好。2例自行停藥患兒1例猝死，1例感染后瑞氏綜合征樣腦病發(fā)作。
　　8.純合突變病例在初篩血漿C0水平、恢復(fù)時間、臨床表現(xiàn)

9、方面與雜合突變病例不存在顯著差異(p＞0.01)。
　　結(jié)論:
　　1.原發(fā)性肉堿缺乏癥為最常見的脂肪酸代謝異常疾病之一，本省新生兒患病率高于目前文獻(xiàn)報道。
　　2.大多數(shù)突變集中于外顯子1、4、8，占所有突變的77.6％。其中，c.1400C＞G(p.S467C)、c.760C＞T(p.R254X)、c.51C＞G(p.F17L)突變是新生兒PCD最常見的基因突變位點(diǎn)，約占所有突變的65.6％（依次為34.3％、19