2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、近年來,隨著惡性腫瘤發(fā)病率的提高,如何準(zhǔn)確高效的對(duì)其進(jìn)行治療日益重要。多金屬氧酸鹽(多酸)因結(jié)構(gòu)與物化性質(zhì)的可調(diào)性使其在抗腫瘤和抗病毒等方面的應(yīng)用得到了關(guān)注。然而,多酸藥物在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于順鉑類等抗腫瘤藥物,主要原因是由于多酸是無機(jī)物,生物活性不及有機(jī)小分子藥物;帶大量負(fù)電荷的多酸不利于其進(jìn)入細(xì)胞,且易與血液中的蛋白產(chǎn)生靜電作用而造成毒副作用;某些多酸在生理?xiàng)l件下結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,易分解成小的碎片,抗腫瘤活性差。因此,改善多酸在生理

2、條件下的穩(wěn)定性,增強(qiáng)其生物活性從而提高其抗腫瘤活性是多酸藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用前需要解決的問題。另外,多酸在藥物動(dòng)力學(xué)及其與生物膜的作用機(jī)理等方面的研究工作仍缺乏創(chuàng)新的理論支持。
  因此本論文合成了一種新型的有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)分子,通過共價(jià)作用將其接入缺位的多酸骨架中,制備了具有親水-親脂特性的基于Keggin、Dawson和Preyssler結(jié)構(gòu)多酸的脂質(zhì)化合物。該類化合物可自組裝形成囊泡,進(jìn)而應(yīng)用表面等離子體共振成像技術(shù)對(duì)多酸藥物

3、與仿生膜間的相互作用進(jìn)行研究,并從該角度初步闡述了多酸藥物的跨膜過程。在此基礎(chǔ)上,評(píng)價(jià)多酸及其脂質(zhì)化合物的體外抗腫瘤活性與細(xì)胞毒性,研究它們?cè)诳鼓[瘤過程中細(xì)胞學(xué)行為,以及多酸藥物針對(duì)不同腫瘤所表現(xiàn)的藥物活性差異。這為多酸藥物抗腫瘤機(jī)制的探索打下基礎(chǔ),并將推動(dòng)多酸藥物的研究向臨床階段發(fā)展。具體研究?jī)?nèi)容如下:
  合成了基于Keggin型、Dawson型及Preyssler型多酸與有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)共價(jià)結(jié)合的化合物及其陽(yáng)離子交換后產(chǎn)物

4、,并應(yīng)用紅外,核磁和質(zhì)譜等技術(shù)對(duì)其進(jìn)行表征。動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)和透射電鏡研究發(fā)現(xiàn),具有親水-親脂特性的三種Na型脂質(zhì)化合物能夠通過自組裝作用在溶液中形成類似細(xì)胞膜的囊泡結(jié)構(gòu),三種囊泡的平均粒徑分別為79.8±12.4nm,162.2±30.2nm,113.3±31.6 nm,且具有良好的穩(wěn)定性。
  構(gòu)建了研究藥物與生物膜相互作用的模型支持磷脂雙層膜(s-BLM),應(yīng)用表面等離子體共振成像技術(shù)(SPRi)研究了Keggin型、Daws

5、on型及Preyssler型多酸及其脂質(zhì)化合物與支持磷脂雙層膜之間的結(jié)合解離過程。研究表明,修飾前的多酸與支持磷脂雙層膜的相互作用為可逆過程,不能形成穩(wěn)定的復(fù)合物,其中Preyssler型多酸更易與細(xì)胞膜結(jié)合。而多酸的脂質(zhì)化合物囊泡與支持磷脂雙層膜的相互作用為不可逆過程,當(dāng)它們與膜的磷脂親水頭部先吸附時(shí)會(huì)對(duì)膜結(jié)構(gòu)產(chǎn)生擾動(dòng),促使多酸囊泡翻轉(zhuǎn)入磷脂雙層的內(nèi)部,最終能夠嵌入到支持磷脂雙層膜中與之形成穩(wěn)定的復(fù)合物。多酸與s-BLM吸附形成的復(fù)合

6、物穩(wěn)定性與多酸表面電荷密度相關(guān),進(jìn)而會(huì)影響多酸與s-BLM結(jié)合反應(yīng)的平衡常數(shù),當(dāng)表面電荷密度增大時(shí),多酸與s-BLM的親和力也逐漸增大。
  采用MTT方法研究了Keggin型、Dawson型及Preyssler型多酸及其脂質(zhì)化合物囊泡的抗腫瘤活性及細(xì)胞毒性。MTT法研究表明,HeLa細(xì)胞對(duì) P2W18和Na-P2W17-Lipid囊泡的敏感度最強(qiáng),P5W30和Na-P5W29-Lipid囊泡無論從時(shí)間依賴還是濃度依賴角度都呈現(xiàn)了

7、良好的體外抑制腫瘤細(xì)胞HT29生長(zhǎng)的效果。當(dāng)藥物短時(shí)間作用于腫瘤細(xì)胞時(shí),多酸脂質(zhì)化合物囊泡能夠更為快速的穿透細(xì)胞膜,呈現(xiàn)更高的抑制率,差異隨作用時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸消失,同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞HUVEc的毒性非常小。Na-P5W29-Lipid囊泡能夠被腫瘤細(xì)胞HT29高效攝取,并定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi),可短時(shí)間內(nèi)使腫瘤細(xì)胞發(fā)生核皺縮,最終誘導(dǎo) HT29的細(xì)胞凋亡,且修飾后的Na-P5W29-Lipid囊泡促凋亡并最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞破碎的能力要高于修飾之前的P

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