新輔助化療對(duì)乳腺癌患者激素受體及炎性標(biāo)志物的影響及其與化療療效的相關(guān)性分析.pdf

1、乳腺癌是最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤和癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，部分患者確診時(shí)即為局部晚期乳腺癌(Locally advanced breast cancer,LABC)。新輔助化療有利于保乳手術(shù)的進(jìn)行以及降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是局部晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。在臨床中常常發(fā)現(xiàn)，分期或病理類型相同的患者接受相同的新輔助化療化療方案，其療效和預(yù)后卻不盡相同。近年來(lái)，隨著乳腺癌分子生物學(xué)、組織學(xué)及系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究的深入及進(jìn)展，人們逐漸意識(shí)到腫瘤及其荷

2、瘤宿主機(jī)體的“異質(zhì)性”，是導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后及其對(duì)放/化療治療療效差異的關(guān)鍵。如腫瘤組織學(xué)類型、分期及目前采用的臨床病理分期等相同的癌癥患者，其對(duì)化療藥物敏感性的不同，導(dǎo)致腫瘤即使接受了同樣的化療方案，其療效和預(yù)后也不盡相同，因此，探索和建立臨床可實(shí)時(shí)分析影響腫瘤治療療效的預(yù)測(cè)手段，仍然是腫瘤“精準(zhǔn)”治療領(lǐng)域的方向之一。雖然目前通過(guò)特定腫瘤的分子遺傳信息的改變及腫瘤組織的分子病理變化，提高了乳腺癌的“精準(zhǔn)”化療，但由于其技術(shù)和標(biāo)本類型等因

3、素的限制，從臨床角度仍希望找到更為簡(jiǎn)便和精確的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。隨著對(duì)炎癥與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)炎癥在惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和生存的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)用于評(píng)價(jià)炎性疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸的系統(tǒng)標(biāo)志，如粒/淋比(Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)和血/淋比(Platelet/lymphocyte ratio，PLR)等全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物與多種惡性腫瘤的分期以及預(yù)后密切相關(guān)，大量的有關(guān)其對(duì)腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)的

4、分析研究也證實(shí)了該類循環(huán)標(biāo)志物的預(yù)測(cè)價(jià)值，而有關(guān)其是否能預(yù)測(cè)新輔助治療的療效的分析研究目前尚不多見(jiàn)，有待更多的分析探索研究。
　　大量的研究已證實(shí)，作為一種激素依賴性腫瘤，乳腺癌的生長(zhǎng)依賴于體內(nèi)雌、孕激素水平，并受ER(Estrogen receptor)、PR(Progesterone receptor)的調(diào)節(jié)，ER、PR的表達(dá)也是目前公認(rèn)的唯一可以預(yù)測(cè)內(nèi)分泌治療療效的生物標(biāo)志物，影響其表達(dá)則影響其對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性。有研究發(fā)

5、現(xiàn)髓系來(lái)源的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞能影響ER的表達(dá)，也有研究證實(shí)新輔助化療(Neoadjuvant Chemotherapy，NAC)能影響腫瘤ER、PR的表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平，但此種改變是否與化療方案相關(guān)及其可能的醫(yī)學(xué)意義目前研究甚少。乳腺腫瘤組織中ER、PR的表達(dá)與其病理特征、生物學(xué)行為、內(nèi)分泌治療敏感性、化學(xué)治療敏感性以及預(yù)后等均密切相關(guān)，因此，監(jiān)測(cè)新輔助化療前后ER、PR的表達(dá)變化對(duì)于乳腺癌患者新輔助化療療效的評(píng)價(jià)及后續(xù)的個(gè)性化治療具有重

6、要的意義。循環(huán)系統(tǒng)中的NLR/PLR是否與乳腺癌組織中ER/PR表達(dá)狀態(tài)或水平及其治療療效有關(guān)，目前知之甚少，了解其變化規(guī)律及其與臨床特征的關(guān)聯(lián)性，分析其與新輔助化療療效的關(guān)系對(duì)乳腺癌的治療及制定個(gè)體化治療方案具有一定的指導(dǎo)意義。
　　研究目的:
　　1.分析乳腺癌患者新輔助化療前NLR、PLR與ER、PR表達(dá)的相互關(guān)系;
　　2.分析新輔助化療后的ER、PR、NLR、PLR的變化，探討其與化療方案的相關(guān)性;
　

7、　3.分析探討NLR、PLR在新輔助化療后的變化與ER、PR的變化是否相關(guān);
　　4.分析探討新輔助化療前ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與新輔助化療療效之間的關(guān)系;
　　5.分析探討新輔助化療前NLR、PLR與新輔助化療療效是否相關(guān)。
　　研究方法:
　　回顧性收集2011年1月至2015年8月泰安市中心醫(yī)院乳腺外科及山東大學(xué)齊魯醫(yī)院乳腺外科行新輔助化療的原發(fā)性乳腺癌患者132例，所有患者接受最多6個(gè)周期的以蒽環(huán)類藥物為主

8、的三周方案，具體如下:ET方案(表柔比星90mg/m2，多西紫杉醇75mg/m2)，TEC方案(多西紫杉醇75mg/m2，表柔比星90mg/m2，環(huán)磷磷酰胺500mg/m2)，CEF方案(環(huán)磷磷酰胺500mg/m2，表柔比星90mg/m2，5-氟尿嘧啶500mg/m2)。根據(jù)免疫組化檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化步驟以及判讀標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)新輔助化療前后腫瘤組織中的ER、PR的表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平進(jìn)行判讀。收集所有患者治療前的外周靜脈血，同時(shí)為了比較新輔助化療后的

9、變化收集新輔助化療1周期后即第2周期新輔助化療前的外周靜脈血。NLR數(shù)值=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLR數(shù)值=外周血血小板計(jì)數(shù)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR、PLR預(yù)測(cè)ER/PR表達(dá)水平及新輔助化療療效的最佳臨界點(diǎn)均通過(guò)ROC曲線計(jì)算得出。新輔助化療前、后分別行超聲檢查測(cè)量乳腺腫塊大小，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)進(jìn)行臨

10、床療效的判斷。關(guān)于新輔助化療前的NLR、PLR和新輔助化療前的ER、PR之間的相互關(guān)系應(yīng)用卡方檢驗(yàn)及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。新輔助化療前后的ER、PR、NLR、PLR的變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)，ER、PR、NLR、PLR新輔助化療前后的變化之間的關(guān)系以及ER、PR、NLR、PLR與化療方案的關(guān)系均采用卡方檢驗(yàn)。新輔助化療前ER、PR、NLR、PLR與新輔助化療療效的關(guān)系應(yīng)用卡方檢驗(yàn)。
　　研究結(jié)果:
　　1.新輔助化療前乳腺癌組織ER、P

11、R表達(dá)狀態(tài)與新輔助化療前NLR、PLR無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)。
　　2.NLR＜2.05的乳腺癌患者組ER陽(yáng)性表達(dá)比例均值顯著高于NLR≥2.05的患者組(45.68％.vs27.61％，p=0.012);PLR＜159.01的乳腺癌患者組ER陽(yáng)性表達(dá)比例均值顯著高于PLR≥159.01的患者組(43.89％vs28.99％，p=0.042);新輔助化療前PLR＜159.01的乳腺癌患者組PR陽(yáng)性表達(dá)比例均值顯著高于PLR≥15

12、9.01的患者組(30.81％vs17.94％，p=0.048);但PLR＜159.01的患者與PLR≥159.01的患者相比，其PR表達(dá)水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異
　　3.新輔助化療可致部分乳腺癌患者ER、PR表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平的改變。ER表達(dá)水平的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分別為46.88％(15/32)、57.89％(11/19)、43.33％(13/30);ER表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分

13、別為15.63％(5/32)、21.05％(4/19)、10.00％(3/30);ER表達(dá)水平及/或表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)赥EC方案較為明顯。
　　PR表達(dá)水平的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分別為37.50％(12/32)、47.37％(9/19)、30.00％(9/30);PR表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種方案所占比例分別為21.88％(7/32)、15.79％(3/19)、16.67％(5/30);PR表達(dá)水

14、平的改變?cè)赥EC方案較為明顯，而表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T方案較為明顯。
　　4.ER、PR表達(dá)水平及表達(dá)狀態(tài)的改變?cè)贓T、TEC、CEF三種化療方案間無(wú)明顯差別(P=0.498，0.835)。
　　5.新輔助化療前后NLR的變化只在TEC方案有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，在ET、CEF方案無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但是這個(gè)結(jié)果不能排除人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)的影響。新輔助化療前后PLR的變化在ET、TEC、CEF

15、方案均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　6.新輔助化療后大多數(shù)患者PLR升高。
　　7.新輔助化療前后NLR、PLR的變化均與化療方案相關(guān)(P=0.011，0.002)。
　　8.新輔助化療引起的ER/PR的變化與NLR/PLR的變化不相關(guān)(P＞0.05)。
　　9.新輔助化療前ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與新輔助化療療效不相關(guān)(P=0.555，0.748)。
　　10.新輔助化療前NLR＜1.67或者PLR＜

16、151.27的患者其新輔助化療療效較好[(NLR＜1.67vs.NLR≥1.67,67.3％vs.47.1％,P＜0.05)(PLR＜151.27vs.PLR≥151.27,64.0％vs.45.1％,P＜0.05)]。
　　研究結(jié)論:
　　本文從新輔助化療前乳腺癌組織ER/PR的表達(dá)狀態(tài)、表達(dá)水平及與新輔助化療前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值

17、(Platelet/lymphocyte ratio，PLR)之間的相互關(guān)系切入，分析了新輔助化療前后的ER、PR的表達(dá)變化與NLR/PLR的相關(guān)性及其與臨床療效的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn):
　　1.新輔助化療前的ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與NLR、PLR水平無(wú)相關(guān)性，但ER、PR的表達(dá)水平與NLR、PLR有一定關(guān)聯(lián)性，目前很少有類似的研究報(bào)道。
　　2.新輔助化療后乳腺癌患者的NLR、PLR會(huì)發(fā)生明顯的改變，其中PLR會(huì)升高，這種變化與新

18、輔助化療方案具有明顯的相關(guān)性，而且不同的方案效應(yīng)不同;新輔助化療會(huì)改變部分患者ER、PR的表達(dá)狀態(tài)或表達(dá)水平，此變化與NLR、PLR的改變及化療方案不相關(guān)。目前還沒(méi)有類似的研究報(bào)道。
　　3.對(duì)新輔助化療前ER、PR、NLR、PLR與新輔助化療療效相關(guān)性的分析證明，ER、PR的表達(dá)狀態(tài)與NAC療效沒(méi)有明顯的相關(guān)性，但是新輔助化療前NLRlow、PLRlow的患者其新輔助化療療效較好，提示NLR、PLR有望成為乳腺癌新輔助化療療效評(píng)