CuI-L-Prloine體系催化的碳碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)及其在吲哚類化合物及藥物(+)-Phenserine關(guān)鍵前體合成中的應(yīng)用研究.pdf

1、Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)是形成芳基C-C鍵的重要方法。它通過芳基鹵化物在銅試劑催化下,受到碳負(fù)離子的親核進(jìn)攻而得到偶聯(lián)產(chǎn)物。但是由于傳統(tǒng)的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)常常需要在超過150℃的高溫、強(qiáng)堿存在、以及在催化劑過量的條件下反應(yīng),且存在產(chǎn)物收率不高等缺點(diǎn),在很長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi),應(yīng)用與研究都處在停頓階段。在我們小組對(duì)Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)10年來的研究中,發(fā)現(xiàn)了兩大突破性的優(yōu)化條件:1.以氨基酸做配體與CuI組成的催化體系能在很溫和的條件下高效

2、地促進(jìn)各類Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。2.在芳基鹵原子的鄰位引入酰胺基能極大地活化底物,Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)甚至可以在室溫下順利進(jìn)行。本論文即以此作為背景進(jìn)行展開。
　　 在本文第二章中我們以L-Praline做配體與CuI組成的催化體系,對(duì)鄰位三氟乙酰胺基取代的芳基鹵代物與活化的亞甲基類化合物的C-C鍵偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了研究。在室溫下各類芳基碘代物或溴代物能與不同的活化亞甲基類化合物順利進(jìn)行偶聯(lián),得到相應(yīng)的C-C鍵偶聯(lián)產(chǎn)物。最

3、后我們討論了這個(gè)反應(yīng)可能的機(jī)理,推測(cè)了酰胺基所起的可能的活化作用。這一章為后面的研究工作起了重要的鋪墊作用。
　　 我們知道,到目前為止,在合成的成千上萬個(gè)有機(jī)化合物中,只有少數(shù)的有機(jī)化合物具有生理活性,而在這些具有生理活性的有機(jī)化合物中,大多數(shù)含有雜環(huán)。因此,設(shè)計(jì)與合成具有生理活性的雜環(huán)化合物引起了合成化學(xué)家和藥物學(xué)家的重視。在本文第三章中,我們利用前一章發(fā)展的,由L-Proline/CuI體系催化的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)所制

4、備的C-C鍵偶聯(lián)產(chǎn)物為中間體,在酸性條件下進(jìn)行水解縮合從而進(jìn)一步合成了2,3-二取代吲哚類化合物。這是一種新穎的高效實(shí)用的吲哚合成方法。經(jīng)過研究,我們可以從鄰三氟乙酰胺基芳基鹵代物出發(fā),通過串聯(lián)的Ullmann芳基C-C鍵偶聯(lián)反應(yīng),水解以及分子內(nèi)縮合反應(yīng),簡(jiǎn)潔高效的一鍋合成各類2,3-二取代吲哚類化合物。特別對(duì)于胺基對(duì)位帶有吸電子基的底物,這個(gè)反應(yīng)在DMSO/H2O混合溶劑下,在室溫就能真正實(shí)現(xiàn)一步完成。
　　 此外,在本文的第

5、四章中,我們改變了反應(yīng)條件,利用C-C鍵偶聯(lián)產(chǎn)物α-C-H具有高酸性這一特點(diǎn),在堿作用下并且在無水環(huán)境下合成了另一類吲哚類化合物即:2-三氟甲基取代的吲哚。特別是這種方法可以直接以芳基鹵代物為起始原料,在加熱的條件下,其與β-酮酯的反應(yīng)能高效地一步給出相應(yīng)的2-三氟甲基取代吲哚。我們的合成方法具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、無須分離中間體、選擇性好、收率高等優(yōu)點(diǎn)。含有吸電子基團(tuán)或含有供電子基團(tuán)的芳基鹵化物都能在溫和的條件下和各種β

6、-酮酯反應(yīng),克服了2-三氟甲基取代吲哚傳統(tǒng)合成方法原料不易制備、步驟繁瑣、選擇性差、收率低等的缺點(diǎn)。
　　 在本文的第五章中,我們對(duì)L-Proline/CuI催化的C-C鍵偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了更深入的擴(kuò)展,以此為基礎(chǔ)對(duì)天然生物堿(+)-Phenserine的關(guān)鍵前體氧化吲哚醛進(jìn)行了全合成研究。(+)-Phenserine是一類治療阿爾茨海默病的藥物,已經(jīng)進(jìn)入了臨床3期試驗(yàn)。我們從間甲氧基鄰三氟乙酰胺基碘苯出發(fā),利用我們小組首創(chuàng)的不對(duì)稱