2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、阿爾茨海默病(alzheimer disease,AD)是最常見的癡呆類型之一,在全球范圍內(nèi)已有超過3500多萬的患者,并且這個數(shù)據(jù)到2030年將增加到6500萬。AD是多因素疾病,其影響因素包括年齡,家族史和基因因素等。其中基因因素已經(jīng)被證實在晚發(fā)性AD中遺傳度可達60%到80%。根據(jù)AD基因數(shù)據(jù)庫(http://www.alzgene.org/)顯示,補體成分(3b/4b)受體1基因(complement receptor1,CR1

2、)被認為是與AD密切相關(guān)的基因之一。隨著Lambert團隊首次證實CR1基因的基因多態(tài)性與AD易感性相關(guān),不久全球的研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)CRI基因在多地區(qū)多種族中與AD易感性相關(guān)。
  考慮到CR1基因和AD易感性密切相關(guān),揭示CR1基因多態(tài)性與AD的病理關(guān)聯(lián)以及CR1基因在AD病理中的具體作用變得尤為重要。到目前為止,現(xiàn)有的研究主要揭示了CR1基因通過調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白(amyloidβ,Aβ)的代謝影響AD的病理,很少有研究探索CRI基

3、因的基因變異與AD其他病理變化之間的關(guān)系。因而,在本研究的第一部分中,我們使用神經(jīng)影像學(xué)手段和腦脊液(cerebrospinalfluid,CSF)蛋白標(biāo)記物檢測CR1基因的基因變異與AD病理表型的關(guān)系,例如使用影像學(xué)檢測方法檢測Aβ在大腦中的沉積,腦萎縮和大腦糖代謝情況,檢測CSF中的A342含量,總tau蛋白(total tau,t-tau)和過度磷酸化的tau(hyperphosphorylatedtau,p-tau)蛋白情況,從

4、而發(fā)現(xiàn)診斷AD的有效手段。由于tau病理是AD的另一個重要病理特征,因而揭示CR1基因在AD相關(guān)的tau病變的生物學(xué)機制將更有意義。Cr1-相關(guān)蛋白Y基因(Cr1-related protein Y,Crry),一種嚙齒類動物特有的基因,編碼一種重要的細胞表面的補體調(diào)節(jié)受體,該Crry蛋白與人類CR1蛋白有較高的組織結(jié)構(gòu)和功能,并且這兩個基因的位置具有序列同源性,因此人類的CRI基因被認為是從Crry基因演變而來??紤]到這些證據(jù),嚙齒類

5、動物中的Crry基因已經(jīng)被廣泛接受成為研究人類的CR1基因的替代。在本研究的第二部分,我們擬利用轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型,結(jié)合慢病毒為載體的基因沉默技術(shù),我們通過使用小鼠模型中的Crry基因來探索人類CR1基因在AD相關(guān)的tau病變的具體機制。
  綜上所述,本課題完成不僅能為AD的早期診斷提供有力支持,而且能進一步全面揭示CR1基因參與AD的具體機制,從而為AD的預(yù)防與治療提供新的方向。
  第一部分 CR1基因多態(tài)性與AD患者

6、的神經(jīng)影像標(biāo)志物和腦脊液蛋白之間關(guān)系的研究
  目的:本研究首次探討CR1基因多態(tài)性與AD相關(guān)的神經(jīng)影像標(biāo)志物和腦脊液蛋白之間的聯(lián)系。
  方法:本研究中納入了阿爾茨海默病神經(jīng)影像行動計劃的(Alzheimer,s DiseaseNeuroimaging Initiative,ADNI)的812人,分別為48名AD患者,483名輕度認知功能障礙患者(mild cognitive impairment,MCI)和281名正常對

7、照者(normalcontrol,NC)。納入了8個由全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study,GWAS)研究,大型的病例對照研究或者其他實驗性文章驗證過的并且ADNI數(shù)據(jù)庫存在CR1基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)位點(rs10779339,rs12034383,rs2025935,rs3737002,rs3838361,rs4844609

8、,rs4844610和rs6691117)。本課題中使用AV45-PET檢測腦淀粉樣蛋白成像,MRI檢測大腦的體積,PET檢驗?zāi)X中糖代謝速率。使用xMAP Luminex試劑盒(Luminex Corp,Austin,TX)和免疫分析試劑盒(INNO-BIA AlzBio3;Ghent,Belgium; for research use-only reagents)測定腦脊液中Aβ42,t-tau和p-tau的濃度。
  結(jié)果:我

9、們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs4844609位點的突變增加扣帶回,額葉,頂葉和顳葉的淀粉樣蛋白的沉積,并且主要影響MCI和NC組人群;rs12034383的突變與左側(cè)及右側(cè)的中顳葉區(qū)域的體積成負相關(guān),而在rs3737002的突變與左側(cè)及右側(cè)的中顳葉區(qū)域的體積成正相關(guān),在rs669117的突變確認為與左側(cè)的中顳葉體積成負相關(guān);rs10779339的突變的能夠有效減少右側(cè)顳回的糖代謝,并且主要影響AD和MCI人群;納入的CR1基因的基因突變與腦脊液中

10、的Aβ42,total-tau和p-tau沒有關(guān)聯(lián)。
  結(jié)論:本研究首次提示CR1基因的基因多態(tài)性與Aβ在大腦中的沉積,大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)的體積,以及糖代謝之間存在緊密的聯(lián)系。
  第二部分 CR1參與AD的tau病理進程的生物學(xué)機制研究
  目的:調(diào)控小鼠模型中的Crry基因來探索人類CR1基因在AD相關(guān)的tau病變的具體機制。
  方法:選用6月齡P301S轉(zhuǎn)基因小鼠及野生型小鼠,構(gòu)建包裹小鼠野生型CrryshR

11、NA的慢病毒載體,下調(diào)小鼠腦中的Crry蛋白的表達量。2個月后通過Westernblot法或者免疫組化染色法檢測腦中過度磷酸化tau蛋白,tau激酶,tau磷酸酶和補體系統(tǒng)相關(guān)蛋白濃度;使用Morris水迷宮實驗測定下調(diào)Crry蛋白后對小鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力;使用qRT-PCR法測定下調(diào)Crry蛋白后大腦中神經(jīng)炎癥介質(zhì)的表達情況。
  結(jié)果:Crry蛋白在AD環(huán)境下隨著衰老進程其表達量增加,使用Crry shRNA能夠有效的減少P

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