計(jì)算機(jī)輔助抗丙型肝炎病毒的新型化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究.pdf

1、目的：丙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染引起的病毒性傳染病，危害較大，治療困難，目前尚無(wú)有效疫苗進(jìn)行預(yù)防，是世界主要衛(wèi)生問(wèn)題之一。本論文對(duì)一系列具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物進(jìn)行了研究，旨在構(gòu)建高效的計(jì)算模型，為設(shè)計(jì)和篩選具有抗丙型肝炎病毒活性的新型化合物結(jié)構(gòu)提供指導(dǎo)。
　　方法：本論文運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法對(duì)兩類(lèi)具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了相關(guān)研究。首先采用三維定量構(gòu)效關(guān)系方法構(gòu)建計(jì)算模型，分析影響化合物活性的重要結(jié)構(gòu)

2、特征，再運(yùn)用分子對(duì)接方法對(duì)化合物在活性位點(diǎn)部位的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象進(jìn)行分析，初步探討作用機(jī)理。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)和篩選具有抗丙型肝炎病毒活性的新型化合物結(jié)構(gòu)。最后，利用計(jì)算軟件OSIRIS Property Explorer對(duì)具有較高活性的化合物進(jìn)行毒性及類(lèi)藥性等評(píng)價(jià)。
　　結(jié)果：1、用三維定量構(gòu)效關(guān)系方法對(duì)42個(gè)4-羥氨基α-吡喃酮甲酰胺類(lèi)似物進(jìn)行了研究，建立了可靠性和預(yù)測(cè)能力較高的QSAR模型（q2=0.569，r2=0.904，F(xiàn)值為2

3、0.756，SEE=0.135，=0.653，=0.955，SEEboot=0.091，=0.609，=0.680）。通過(guò)等勢(shì)圖分析了影響抑制劑活性的結(jié)構(gòu)特征，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并篩選了103個(gè)具有抗丙型肝炎病毒活性的新型化合物結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)化合物的活性進(jìn)行了預(yù)測(cè)。此外，利用計(jì)算軟件OSIRIS Property Explorer對(duì)40個(gè)活性較高的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了毒性及類(lèi)藥性等評(píng)價(jià)。通過(guò)綜合分析，2578號(hào)化合物為最優(yōu)結(jié)構(gòu)。
　　2、基

4、于三維定量構(gòu)效關(guān)系和分子對(duì)接方法對(duì)48個(gè)HCV NS5B聚合酶抑制劑進(jìn)行了研究?；诨衔锝Y(jié)構(gòu)和活性構(gòu)建了QSAR模型，并對(duì)最優(yōu)模型進(jìn)行了驗(yàn)證（q2=0.627，r2=0.943，F(xiàn)值為86.182，SEE=0.221，=0.629，=0.975，SEEboot=0.141，=0.697，=0.835），結(jié)果說(shuō)明該模型具有可靠性和較高的預(yù)測(cè)能力。通過(guò)等勢(shì)圖和分子對(duì)接結(jié)果對(duì)影響抑制劑活性的結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析，設(shè)計(jì)并篩選了136個(gè)具有抗丙型肝

5、炎病毒活性的新型化合物結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)這些化合物的活性進(jìn)行預(yù)測(cè)。通過(guò)計(jì)算軟件OSIRIS Property Explorer對(duì)具有較高抑制活性的43個(gè)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了毒理性質(zhì)及類(lèi)藥性等評(píng)價(jià)。通過(guò)綜合分析，130號(hào)化合物為最優(yōu)結(jié)構(gòu)。
　　結(jié)論：本論文中，三維定量構(gòu)效關(guān)系和分子對(duì)接等計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法的結(jié)合應(yīng)用，可對(duì)兩類(lèi)具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物進(jìn)行較為系統(tǒng)的研究。通過(guò)分析影響化合物抑制活性的結(jié)構(gòu)特征，為設(shè)計(jì)具有抗丙型肝炎病毒活性