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文檔簡介
1、腫瘤已成為一種嚴重影響人類生命健康的惡性疾病,也是目前治療難度最大、投資力度最大的疾病之一。研究表明,適當體積的陽離子(Na+、K+、Li+等)或配體能夠穩(wěn)定G-四鏈體結構或促進G-四鏈體的形成,并通過抑制端粒酶活性或降低癌基因的表達進而阻止癌細胞的擴增。近年來,G-四鏈體與配體作用的研究已成為腫瘤治療和防治的熱點研究之一。
生物堿是一類具有較強生物活性的天然小分子化合物。原小檗堿類生物堿屬于異喹啉類生物堿,其中最有代表性的化
2、合物為小檗堿,此外還有藥根堿、巴馬汀等,都具有抗菌、鎮(zhèn)痛和降糖等作用。近期的研究發(fā)現一些生物堿還可能在癌癥和HIV的治療中有著重要的地位。
本論文利用光譜學方法研究了三種原小檗堿類生物堿(小檗堿,藥根堿,巴馬汀)與富含鳥嘌呤(G)的寡核苷酸鏈PS2.M形成的G-四鏈體(G-Quadruplex)之間的相互作用,獲得了它們之間的作用方式、結合常數、以及其他光譜學參數等重要信息。
論文包含以下四部分內容:
1、
3、緒論部分:首先介紹了G-四鏈體和生物堿的結構、分類、分布及其生物學要意義;接著簡述小分子配體與G-四鏈體的作用方式;再次,簡述了生物堿與G-四鏈體作用的研究方法;最后,闡明本論文研究的內容及意義。
2、本節(jié)使用CD譜以及NMR表征了G-四鏈體的形成,并通過熒光滴定光譜、紫外滴定光譜以及核磁共振光譜探究了鹽酸藥根堿與G-四鏈體之間的作用。加入G-四鏈體后,藥根堿在531 nm處的熒光峰強顯著增大;UV譜表現出減色和紅移現象,說明
4、藥根堿可能堆積到G-四鏈體的尾部或者插入到G-四鏈體尾部的兩個G-四分體之間形成夾心結構。由等摩爾連續(xù)變化法計算出藥根堿和DNA的結合比為1:1,運用Scatchard方程得出二者的結合常數為3.12×106 L/mol、結合位點為0.98。實驗表明:鹽酸藥根堿與G-四鏈體有很強的結合能力,藥根堿可以穩(wěn)定DNA的G-四鏈體結構并對其具有較好的選擇性,二者的作用模式可能為末端堆積。
3、通過熒光滴定光譜、紫外滴定光譜以及核磁共振
5、光譜探究了鹽酸巴馬汀與G-四鏈體的相互作用。加入G-四鏈體后,巴馬汀在535 nm處的熒光明顯增強;UV譜表現出減色和紅移現象,說明巴馬汀可能堆積到G-四鏈體的尾部或者插入到G-四鏈體尾部的兩個G-四分體之間形成夾心結構。由等摩爾連續(xù)變化法計算出巴馬汀和DNA的結合比為1:1,運用Scatchard方程計算出二者的結合常數為4.83×106 L/mol、結合位點為0.75。由巴馬汀對G-四鏈體/Hemin配合物的過氧化酶抑制實驗得出:鹽
6、酸巴馬汀與G-四鏈體的作用模式為末端堆積作用。
4、本章采用紫外、熒光和CD譜等光譜方法對小檗堿與兩種分子間G-四鏈體和一種分子內G-四鏈體DNA的選擇性相互作用進行了探究,并探討了其作用模式。三種DNA均可以使小檗堿的紫外吸收光譜出現不同程度的紅移和減色現象,表明G-四鏈體能與小檗堿發(fā)生相互作用;同時,隨著DNA的滴加,分子間G-四鏈體使小檗堿的熒光強度增強程度明顯高于分子內G-四鏈體。等摩爾連續(xù)變化法及Scatchard方
7、程結果表明,鹽酸小檗堿與三種G-四鏈體DNA以1:1的配比形成了穩(wěn)定的絡合物,兩種分子間G-四鏈體DNA與小檗堿的絡合常數(106 L/mol)也明顯高于分子內G-四鏈體(105 L/mol)。另外,整個實驗中均以雙鏈DNA做對比研究。研究表明,在低濃度(微摩爾數量級),小檗堿便能與分子間G-四鏈體產生特異性的結合,可能結合在G-四鏈體的尾部,而與雙鏈DNA幾乎沒有作用。即小檗堿對分子間結構的G-四鏈體有更高的選擇性,研究結論可為靶向G
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