琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的研制.pdf

1、目的：近年來，抑郁癥的發(fā)病率逐年增高，依據(jù)病情程度可分為輕度、中度、重度抑郁癥。重癥抑郁性障礙（MDD）是一種長期的情感性神經(jīng)疾病，并伴有一定的身體病征，不僅是抑郁的程度偏重，其最重要的特征之一是會(huì)反復(fù)、周期性地發(fā)作。琥珀酸去甲文拉法辛（DVS）是一種強(qiáng)效、選擇性5-HT和NA再攝取抑制劑，能夠有效抑制人腦對5-HT和NA的再攝取作用，可用于MDD患者的治療。琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片2008年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，目前在國內(nèi)未見該制劑上

2、市，也未見其制備工藝方面的報(bào)道。本研究旨在仿制琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片，使其國產(chǎn)化。
　　方法：⑴琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的制備：參考FDA相關(guān)規(guī)定及文獻(xiàn)，建立琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片體外釋放度測定方法，并進(jìn)行方法學(xué)考察。以體外釋放度為指標(biāo)對處方及工藝因素進(jìn)行了單因素考察，確定骨架材料的種類、骨架材料的用量、填充劑的種類、潤滑劑的用量、制備工藝及壓片壓力。經(jīng)過多次預(yù)實(shí)驗(yàn)監(jiān)控包衣過程，以衣膜的外觀及包衣增重為指標(biāo)，確定包衣機(jī)的最佳參

3、數(shù)。按照最佳處方及工藝制備三批琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片，以體外釋放度為指標(biāo)考察制備工藝的穩(wěn)定性。將體外釋藥曲線用不同的釋藥方程進(jìn)行擬合，并進(jìn)一步探討琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的釋藥機(jī)制。⑵琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的質(zhì)量控制研究：建立琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的含量及含量均勻度的測定方法，并進(jìn)行方法學(xué)考察。對自制的琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片進(jìn)行影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)，以片劑的外觀、主藥的含量、片劑的吸濕增重及體外釋放度為指標(biāo)，考察制劑的穩(wěn)定性。

4、⑶琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：采用兩制劑兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以6只健康Beagle犬做為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，Beagle犬口服琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片或普通片后與于設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)采集靜脈血。參考相關(guān)文獻(xiàn)確定血漿樣品的處理方法，建立血漿樣品的分析方法，并進(jìn)行方法學(xué)考察。計(jì)算緩釋片和普通片的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并進(jìn)行比較。
　　結(jié)果：①建立了琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片體外釋放度的測定方法。照中國藥典第一法（籃法）操作，釋放介質(zhì)為0.9

5、％的氯化鈉水溶液900 ml，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1。于2、4、8、12、24 h時(shí)取樣后采用紫外分光光度法進(jìn)行檢測，檢測波長為274 nm。方法學(xué)考察結(jié)果表明該方法精密度、回收率良好，濃度在10μg·ml-1~160μg·ml-1之間，吸光度A與濃度C之間有良好的線性關(guān)系。②以體外釋放度為指標(biāo)，通過單因素考察確定了琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片最佳處方及工藝。經(jīng)過多次預(yù)實(shí)驗(yàn)監(jiān)控包衣過程，確定了包衣機(jī)的最佳參數(shù)及包衣時(shí)間，

6、包衣增重為5%，形成的衣膜均勻、光滑。③稱取處方量的藥物和輔料混合均勻，加適量黏合劑（10%聚乙烯比咯烷酮K30）制軟材，過40目篩制濕粒。干燥后取32目和40目之間的粒度均勻的顆粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻后用70 KN的壓力壓片，片徑9mm，片重242mg。④建立了測定琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的含量及含量均勻度的高效液相色譜法。方法學(xué)考察結(jié)果表明該方法專屬性、精密度、回收率及重復(fù)性均良好。在96μg·ml-1~144μg·ml-1的濃

7、度范圍內(nèi)，琥珀酸去甲文拉法辛的峰面積值A(chǔ)和濃度C具有良好的線性關(guān)系。⑤自制琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片在60℃條件下放置5天、10天后外觀、含量、釋放度均無明顯變化。在相對濕度92.5%條件下放置5天、10天后吸濕增重大于5%，不符合要求。在相對濕度75%條件下放置5天、10天后，吸濕增重小于5%，外觀、含量無明顯變化，2 h時(shí)的釋放度略微減小，表明本制劑應(yīng)在避免高濕的條件下保存。自制琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片在照度為4500±500 Lx條

8、件下放置5天、10天后，外觀、含量、釋放度均無明顯變化。⑥建立了測定血漿樣品的高效液相色譜法。方法學(xué)考察結(jié)果表明該方法專屬性良好，在25 ng·ml-1~1250 ng·ml-1的濃度范圍內(nèi)，血漿樣品中琥珀酸去甲文拉法辛的峰面積值A(chǔ)和濃度C具有良好的線性關(guān)系。高、中、低三種濃度的血漿樣品精密度、回收率、重復(fù)性及穩(wěn)定性均良好。⑦采用非隔室模型處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，計(jì)算各藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。自制琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片的Tmax、Cmax及M

9、RT0→∞分別為8.33±1.03 h，315.63±15.22 ng·ml-1，17.02±1.70 h；普通片的Tmax、Cmax及MRT0→∞分別為2.33±0.82 h，987.03±56.10 ng·ml-1，4.26±0.23 h。結(jié)果表明，DVS緩釋片比普通片的Tmax及MRT0→∞延長，Cmax降低，藥物在體內(nèi)具有良好的緩釋效果。
　　結(jié)論：成功制備了琥珀酸去甲文拉法辛緩釋片，制備工藝簡單可靠，重復(fù)性好。體外釋放度