納米脂質(zhì)體多西他賽抑制乳腺癌細(xì)胞增殖降低骨髓毒性的機(jī)制.pdf

1、多西他賽是一種被廣泛使用的抗腫瘤藥物，是由10-deacetylbaccatinⅢ半合成而成，10-deacetylbaccatinⅢ是從歐洲紫杉樹(shù)(Taxus baccata)的針葉中提取的無(wú)活性紫杉醇前體1。它通常被用于治療晚期卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、局部晚期乳腺癌、轉(zhuǎn)移型乳腺癌及雄激素依賴性前列腺癌等實(shí)體腫瘤。多西他賽屬于紫杉醇家族，能夠促進(jìn)微管蛋白組裝成微管。它與微管蛋白結(jié)合，通過(guò)穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，抑制微管解聚等阻止腫瘤細(xì)胞的增殖。由

2、于多西他賽的溶解度低，目前市售的多西他賽為增加其溶解度，添加了大量的Tween-80和無(wú)水乙醇等復(fù)合溶劑。在臨床應(yīng)用中，這種類型的多西他賽穩(wěn)定性差并能產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，例如嗜中性白血球減少癥、骨髓抑制、貧血癥和過(guò)敏性反應(yīng)等，限制了它的應(yīng)用范圍。其中一些副作用是由復(fù)合溶劑，如表面活性劑聚山梨醇酯80引起的。到目前為止，許多研究致力于改善多西他賽的配方，減少其毒副作用，提高穩(wěn)定性及抗腫瘤活性。納米脂質(zhì)體顆粒作為一種新型抗腫瘤藥物的優(yōu)良載體

3、，具有增加抗腫瘤藥物的載藥量，增加其穩(wěn)定性、降低毒副作用、延緩藥物的釋放及靶向性釋藥等優(yōu)點(diǎn)備受關(guān)注。我們將多西他賽制成固體脂質(zhì)體納米顆粒，旨在提高多西他賽的抗腫瘤活性、降低毒性及提高其穩(wěn)定性，我們也研究了納米多西他賽抗腫瘤的內(nèi)在機(jī)制。多西他賽作為一種輔助化療藥物被用于治療多種實(shí)體腫瘤，然而它的毒性和副作用限制了其臨床療效和應(yīng)用。納米脂質(zhì)體多西他賽(DSNs)的開(kāi)發(fā)，在保持其抗腫瘤活性的基礎(chǔ)上，降低了多西他賽的系統(tǒng)毒性。
　　本研究

4、從細(xì)胞水平、分子水平、全基因組轉(zhuǎn)錄水平等分別評(píng)估了納米多西他賽的抗腫瘤活性和毒性，研究了DSNs抗腫瘤的分子機(jī)制。與其他商品化的多西他賽劑型(Taxotere~)相比，DSNs展現(xiàn)出較低的細(xì)胞毒性，在體外處理24h后能夠誘導(dǎo)更多的細(xì)胞凋亡;DSNs能將處理的細(xì)胞阻滯在G2/M期;DSNs與Taxotere都存在劑量依賴性，并且固體脂質(zhì)體多西他賽納米顆粒能有效抑制人乳腺癌異種移植小鼠模型的腫瘤細(xì)胞增殖。通過(guò)基因芯片和系統(tǒng)的基因表達(dá)譜分析表

5、明，DSNs和Taxotere能調(diào)節(jié)一系列基因的表達(dá)，這些基因主要參與DNA的復(fù)制、DNA損傷應(yīng)答、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控等。在DSNs和Taxotere處理后的細(xì)胞中，其中一些基因雖然在mRNA轉(zhuǎn)錄水平上相近，但在蛋白質(zhì)的表達(dá)水平上卻存在差異。此外DSNs改善了Taxotere的主要副作用，即大大降低了小鼠骨髓細(xì)胞的骨髓抑制毒性。綜上所述，本課題制備了DSNs，闡明了其抗腫瘤和降低毒性的效果及作用機(jī)制，為DSNs的臨床應(yīng)用提