系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物標(biāo)志物的篩選及致病機(jī)制的研究.pdf

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種經(jīng)典的炎癥性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致全身多個(gè)臟器、系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)多樣化，個(gè)體差異性大。目前，人們對(duì)SLE的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)并不是十分清楚，一般認(rèn)為自身免疫抗體的產(chǎn)生后，與相應(yīng)自身免抗原形成免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟等靶器官，激活補(bǔ)體，引起急慢性炎癥反應(yīng)及組織壞死所致。臨床上，SLE主要依靠臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)確診，另外，也常常通過檢測(cè)包括炎

2、癥因子和自身抗體等血清生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估SLE的疾病活動(dòng)性及治療效果，但均不能理想地反映全部患者的病情進(jìn)展及臨床分類/分型情況。因此，探索和研究新的血清標(biāo)記物及其理論基礎(chǔ)，對(duì)于更好的評(píng)估SLE患者病情進(jìn)展、指導(dǎo)患者的臨床治療及評(píng)估預(yù)后具有重要的意義。
　　本研究首先通過Luminex高通量蛋白檢測(cè)技術(shù)，對(duì)SLE患者血清中20種自身免疫抗體進(jìn)行了檢測(cè)，篩選出了SLE患者血清中特異性高表達(dá)的自身抗體、最佳聯(lián)合診斷SLE的自身免疫抗體組合

3、、與SLE疾病活動(dòng)性相關(guān)的自身免疫抗體及與ANA、抗dsDNA抗體表達(dá)水平具有顯著相關(guān)的自身免疫抗體。用層次聚類分析方法分析了這20種自身免疫抗體在SLE患者血清中的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)同一種類的自身免疫抗體在SLE患者中的表達(dá)類型相似，常常聯(lián)合出現(xiàn)。隨后，通過血漿蛋白超濾濃縮凍干、Native-PAGE及免疫印跡等實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了SLE患者血液中自身免疫抗原抗體復(fù)合體的存在情況，證據(jù)支持在SLE患者血液中存在有大量的各種自身抗原及其抗體形成的抗原抗

4、體復(fù)合物，由此，推測(cè)不同類型的SLE患者外周血中形成了不同的大分子免疫復(fù)合物，隨血液循環(huán)進(jìn)入到不同靶器官沉積致病。其中，抗U1小核糖核蛋白（1-small nuclear ribonucleoprotein，U1snRNP）抗體與SLE腎臟受累具有顯著相關(guān)性，用免疫熒光實(shí)驗(yàn)證實(shí)了免疫復(fù)合物沉積與其SLE患者在血清中表達(dá)水平、腎臟病理?yè)p害及腎臟功能損害一致，提示抗U1snRNP抗體可作為SLE腎臟損傷的生物指標(biāo)。另外，還發(fā)現(xiàn)在Ⅰ型IFN及

5、Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因在SLE的發(fā)病中起重要作用，Ⅰ型IFN可作為評(píng)價(jià)SLE疾病活動(dòng)性的生物學(xué)指標(biāo)，IFI27、ISG15、SIGLEC1可作為L(zhǎng)N的血清學(xué)指標(biāo)。
　　總之，本研究首次同步系統(tǒng)地分析了多種不同自身免疫抗體在SLE患者中的表達(dá)水平，篩選出了可以聯(lián)合診斷SLE的血清學(xué)指標(biāo)，并初步揭示了特異性自身免疫抗體以大分子抗原抗體免疫復(fù)合物存在于SLE患者的血液和組織，與特定靶器官病理?yè)p傷的關(guān)系。其中，鑒于抗U1snRNP抗體與其抗原