COX-2、MMP-9在淚腺上皮性腫瘤中的表達(dá)及與預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、研究背景與目的:
　　淚腺腫瘤是臨床上較常見的眼眶疾病之一，約占眼眶腫瘤的7％-13%，其中上皮性腫瘤約占淚腺腫瘤的70%。因具有眼突、眼球受壓向內(nèi)下方移位、上瞼腫脹、部分患者可出現(xiàn)視物模糊和復(fù)視，惡性腫瘤患者更有持續(xù)性疼痛等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者外觀與日常生活。良性腫瘤易復(fù)發(fā)和惡變；惡性腫瘤易早期侵襲轉(zhuǎn)移，10年生存率不足20%。所以近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，尋找新的影響淚腺上皮性腫瘤預(yù)后的分子生物學(xué)指標(biāo)成為臨床研究的重要課

2、題之一，這對疾病預(yù)后的預(yù)測并給予針對性治療，改善預(yù)后具有重要意義。
　　環(huán)氧合酶（Cyclooxygenase,COX）是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素過程的重要限速酶，分為兩種亞型，即：COX-1，COX-2。COX-1在多數(shù)正常組織中表達(dá),其mRNA及蛋白在人體組織中相對恒定，在維持組織和細(xì)胞的正常生理功能中發(fā)揮作用。COX-2在正常人體組織中極少表達(dá)或不表達(dá)，近些年來，研究發(fā)現(xiàn) COX-2在多數(shù)腫瘤中都具有高的陽性率， COX-2

3、通路生成的前列腺素（prostaglandin，PG）在致癌過程中有重要作用。COX-2被認(rèn)為可以通過影響腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生長而促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，這些腫瘤包括胃癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、涎腺腫瘤等，并影響著腫瘤的預(yù)后。
　　基質(zhì)金屬蛋白酶-9（metalloproteninase-9）是MMPs家族成員之一，是一種鈣鋅依賴性蛋白。降解基底膜中的Ⅳ型膠原蛋白為其主要作用。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是多步驟的復(fù)雜過程

4、，其中ECM的降解是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)，基質(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）是參與ECM降解的重要蛋白酶。由于Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜的重要組成部分，因此，MMP-9因?yàn)槟芙到饣啄さ蘑粜湍z原蛋白而被認(rèn)為與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)。除此之外，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中，MMP-9還可以促進(jìn)新生血管形成。
　　在大腸癌、胰腺癌研究中發(fā)現(xiàn)COX-2、MMP-9在通路上有著交互作用，共同參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移，成為影響腫瘤預(yù)后的重要因素。但是二者在淚腺腫瘤

5、中的表達(dá)在國內(nèi)外文獻(xiàn)中報(bào)道甚少。本研究采用免疫組織化學(xué)的方法檢測了淚腺腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma， ACC)、多形性腺瘤pleomorphic adenoma, PA)和瘤旁淚腺組織中COX-2、MMP-9的表達(dá)情況，觀察其與淚腺上皮腫瘤臨床預(yù)后的關(guān)系，為淚腺上皮腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測以及針對性治療提供依據(jù)。
　　1研究對象與方法
　　1.1研究對象
　　本研究收集2004年1月—2013年1月

6、經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科手術(shù)治療，病理科確診且隨訪資料完整的淚腺上皮性腫瘤患者標(biāo)本66例，其中淚腺多形性腺瘤37例，腺樣囊性癌29例。另取8例瘤旁淚腺組織作為對照。
　　淚腺多形性腺瘤組，男14例，女23例；年齡20-82歲，中位年齡45歲。
　　淚腺腺樣囊性癌組，男14例，女15例；年齡9-77歲，中位年齡47歲；其中腺樣-管狀型15例，實(shí)性型14例；所有腫瘤患者術(shù)前均未進(jìn)行放、化療。
　　1.2研究方法
　

7、　采用免疫組織化學(xué)的方法檢測了淚腺腺樣囊性癌、多形性腺瘤和瘤旁淚腺組織中COX-2、MMP-9的表達(dá)情況。對所有患者均行電話隨訪或門診復(fù)查，隨訪自手術(shù)之日作為起點(diǎn)，以腫瘤復(fù)發(fā)作為結(jié)局事件，記錄隨訪結(jié)果。采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。臨床標(biāo)本COX-2、MMP-9表達(dá)的組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，兩者之間相關(guān)性采用spearman等級相關(guān)分析，與復(fù)發(fā)的關(guān)系分析采用連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表

8、示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2結(jié)果
　　2.1 COX-2、MMP-9在瘤旁淚腺組織、多形性腺瘤、淚腺腺樣囊性癌中的表達(dá)
　　2.1.1 COX-2陽性表達(dá)主要位于腫瘤細(xì)胞的胞漿內(nèi)，瘤旁淚腺組織中未見COX-2的陽性表達(dá)。COX-2在淚腺腺樣囊性癌組及多形性腺瘤組中的陽性表達(dá)率分別為72.4%和32.4%，腺樣囊性癌組陽性表達(dá)明顯高于多形性腺瘤組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.671；P<0.05）。
　　2

9、.1.2 MMP-9陽性表達(dá)定位于腫瘤細(xì)胞的胞漿或胞核。瘤旁淚腺組織中未見MMP-9的陽性表達(dá)。MMP-9在淚腺腺樣囊性癌組及多形性腺瘤組中的表達(dá)陽性率分別為65.5%和21.6%，腺樣囊性癌組陽性表達(dá)明顯高于多形性腺瘤組，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-4.136；P<0.05）
　　2.2 COX-2、MMP-9在淚腺上皮腫瘤中表達(dá)的相關(guān)性
　　Spearman相關(guān)分析顯示，在66例淚腺上皮腫瘤中，COX-2與MMP-9

10、表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.673;P<0.01）
　　2.3. COX-2、MMP-9與淚腺腫瘤患者復(fù)發(fā)關(guān)系
　　隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)66例淚腺上皮腫瘤患者中，腺樣囊性癌組復(fù)發(fā)17例，多形性腺瘤組復(fù)發(fā)5例，共復(fù)發(fā)22例，經(jīng)連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)， COX-2、MMP-9陽性者淚腺上皮性腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著大于陰性者（P<0.05）。24例COX-2/MMP-9陽性者，復(fù)發(fā)17例，復(fù)發(fā)率達(dá)70.8%；30例COX-2/MMP-9陰性者有1例復(fù)發(fā)

11、，復(fù)發(fā)率僅為3.3%。
　　3結(jié)論
　　（1）COX-2、MMP-9在瘤旁淚腺組織中均未見陽性表達(dá)，而在淚腺上皮性腫瘤中有較高表達(dá)，且腺樣囊性癌組陽性表達(dá)明顯高于多形性腺瘤組；
　?。?）COX-2、MMP-9在淚腺上皮性腫瘤中的表達(dá)呈正相關(guān)。提示兩者可能存在交互作用；
　?。?）在淚腺上皮性腫瘤中，COX-2、MMP-9陽性表達(dá)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著大于陰性者，提示COX-2、MMP-9的表達(dá)與淚腺上皮性腫瘤的預(yù)后復(fù)