新型長效促紅細胞生成素（LL-rHuEPO）的臨床前藥代動力學研究.pdf

1、促紅細胞生成素(EPO)是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，能與表達于紅細胞表面的EPO受體結(jié)合，刺激骨髓中紅系造血母細胞的增殖和分化。近年來研究顯示，EPO是具有多種活性的生長因子，EPO-RmRNA，EPO-R蛋白，EPO與EPO·R結(jié)合廣泛存在于大腦，心血管組織，肝臟，胃腸道組織，胰島等非紅細胞生成細胞與器官。自從1989年美國正式批準基因工程藥rHuEPO進入市場以來，重組人促紅細胞生成素(rHuEPO)已廣泛用于臨床，治療各種類型的

2、貧血病。但市場上的各種rHuEPO藥物的生物半衰期短(4-8小時)，臨床使用注射次數(shù)多。目前新制劑的發(fā)展方向為拉長其半衰期，主要著眼于氨基酸的置換或者氨基酸的修改，增加糖鏈或者兩個獨立的EPO片段的連接，這樣就延長了rHuEPO生物半衰期，患者由每周兩三次注射改變?yōu)槊恐芤淮位蛘邇芍芤淮危蟠鬁p輕了患者的痛苦。由國內(nèi)研究機構(gòu)研制的新型長效促紅細胞生成素(LL-rHuEPO)，目前正擬申報此類新藥。研究該藥物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學規(guī)律，闡明

3、藥代動力學特點，提供重要的藥代動力學參數(shù)，為過渡到臨床研究提供必要的依據(jù)。本研究采用125I同位素示蹤法研究LL-rHuEPO不同給藥途徑及不同給藥劑量下在大鼠體內(nèi)的藥代動力學、組織分布以及排泄規(guī)律，所得結(jié)果如下： 1.(1)LL-rHuEPO在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究：單次靜脈注射1，2，3ug/kg125I-LL-rHuEPO后，通過統(tǒng)計矩的方法計算所得的主要藥代動力學參數(shù)是：血藥濃度一時間曲線下面積(AUC(0-48h))

4、分別為：192.137，329.434，641.622(ug/L/h)；Cmax分別為：12.1，18.874，29.398(ug/L)。AUC、Cmax與劑量呈線性關(guān)系。消除半衰期t1/2z分別為：20.457h，25.053h，20.409h。(2)單次肌肉注射1，2，3ug/kg125I-LL-rHuEPO后，通過統(tǒng)計矩的方法計算所得的主要藥代動力學參數(shù)是：清除率CLz/F從0.001到0.006L/h/kg；消除半衰期t1/2z

5、從25.258h到287.91h，但多數(shù)維持在40-60之間：藥物在體內(nèi)的平均駐留時間MRT(0-t)基本一致，范圍從33.664h到34.883h:Cmax與AUC(0-72h)表現(xiàn)與劑量呈明顯的線性關(guān)系。 2.LL-rHuEPO在大鼠體內(nèi)的組織分布：SD大鼠經(jīng)肌肉注射2ug/kg125I-LL-rHuEPO，測定不同時間不同組織的藥物濃度。給藥后8h、24h、48h，LL-rHuEPO主要分布在注射部肌肉，血漿，骨髓中，骨髓

6、是其主要作用部位。血流量大的組織：心、腎、肝等次之，腦、小腸、大腸等分布最少。 3.LL-rHuEPO在大鼠體內(nèi)的排泄：SD大鼠靜脈注射2ug/kg125I-LL-rHuEPO后11天內(nèi)，糞、尿的總排泄量為22.09％，其中尿累積量占20.7％，而糞只占1.39％。 結(jié)論：1.大鼠靜脈注射1，2，3ug/kgLL-rHuEPO后，消除半衰期20-25h之間。2.大鼠肌肉注射1，2，3ug/kg的LL-rHuEPO后，消除