原子-鍵電負性均衡融合進分子力學—應用于蛋白質(zhì)體系的力場模型與分子動力學模擬.pdf

1、蛋白質(zhì)是組織細胞中含量最豐富、功能最多樣化的生物大分子，一個細胞可能含有10萬多種蛋白質(zhì)，每種蛋白質(zhì)具有各自不同的功能。核酸是生物的遺傳信息載體，它們功能的實現(xiàn)要依賴于蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)功能的多樣性是由其復雜的分子結(jié)構(gòu)所決定的，結(jié)構(gòu)的多樣性保證了功能的多樣性。只有深入地了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，才能真正地理解蛋白質(zhì)的功能及其分子作用機理。所以，對蛋白質(zhì)的研究一直是眾多理論和實驗研究的熱點課題之一。 理論上，雖然ab initio計算能夠預測

2、分子間的相互作用，但對于多原子體系，計算是非常耗時的，研究的體系和內(nèi)容受到相當大的限制。發(fā)展準確的、計算上易于實現(xiàn)的力場方法就成為彌補量子力學這一局限必不可少的工具。與量子力學相比較，分子力學簡單得多，而且能夠快速得到分子的各種性質(zhì)。分子力學方法常被應用于團簇體系、溶液體系和生化大分子等的研究。盡管現(xiàn)代分子力場方法能夠在實驗的誤差范圍內(nèi)正確地預測分子體系的結(jié)構(gòu)、能量和振動頻率等性質(zhì)，但很多力場也有一定的局限。固定電荷力場是利用固定點電荷

3、或是固定偶極矩計算靜電相互作用，不能正確地反映電子密度對體系結(jié)構(gòu)和周圍環(huán)境的依賴關(guān)系。因而目前人們在不斷尋求和發(fā)展新方法，應用于探討和預測多分子體系的性質(zhì)和功能，使電子密度能夠體現(xiàn)靜電環(huán)境的改變。 密度泛函理論直接將電子密度作為基本變量，指出電子密度決定了體系的一切性質(zhì)，為模擬包括環(huán)境變化的電子密度提供了一個直接而且極具潛力的理論框架。但是傳統(tǒng)的從頭算密度泛函方法計算量仍很大，難以直接應用于大分子或復雜的多分子體系。密度泛函理論

4、下的電負性均衡方法在處理上述問題時有很大的優(yōu)勢。已有的電負性均衡方法多是將分子劃分到原子尺度，進而確定原子電荷、分析化學鍵形成過程中的電荷轉(zhuǎn)移、確定分子模擬中的動力學電荷等。Yang等人提出和發(fā)展的原子-鍵電負性均衡方法(ABEEM)，清晰地考慮了化學鍵和孤對電子區(qū)域的電荷，正確直觀地預測了許多生物大分子體系中電荷的極化，并且這個方法簡捷明了、易于程序化。最近，基于原子-鍵電負性均衡方法融合進分子力場，Yang等人又發(fā)展了ABEEM/M

5、M非剛體浮動電荷勢能模型，并將其成功地應用于純水體系、離子水體系、有機和多肽分子的構(gòu)象以及水溶液中大空穴氫鍵網(wǎng)絡幻數(shù)的研究中。 本論文繼續(xù)探討原子-鍵電負性均衡方法融合進分子力學(ABEEM/MM)的模型和方法，將其進一步應用于過渡金屬鈷離子水分子團簇，鈷離子水溶液及其鹽溶液中；并且對Na+與K+離子在18-crown-6冠醚水溶液中的離子選擇性進行了詳細研究；另外，建立新的應用于蛋白質(zhì)體系的力場模型，編制和調(diào)試有關(guān)程序，并將建

6、立的蛋白質(zhì)力場勢函數(shù)應用到生物大分子(Crambin，BPT1和Trypsin)的動力學模擬中，獲得了各種重要性質(zhì)；進而，將該模型拓展到大的蛋白質(zhì)分子胰蛋白酶體系當中，獲得trypsin-ligand體系的各種結(jié)構(gòu)性質(zhì)，并獲得胰蛋白酶與其抑制劑作用界面上各原子準確的電荷分布。最后，對胰蛋白酶與其抑制劑的分子對接過程進行了初步地探討。其主要內(nèi)容如下： (1)應用ABEEM/MM力場研究過渡金屬鈷離子水分子團簇和鈷離子水溶液及其鹽溶

7、液的性質(zhì)。對于水合體系Co2+/3+(H2O)3-6，確定了金屬離子-水分子相互作用勢的參數(shù)，從而擬合得到實驗和從頭計算的結(jié)果。將參數(shù)化的勢能函數(shù)應用于過渡金屬鈷離子水分子團簇，計算了各種性質(zhì)，包括優(yōu)化的幾何結(jié)構(gòu)、ABEEM電荷、結(jié)合能等。進一步在鈷離子水溶液的分子動力學模擬中檢測這套參數(shù)。我們仔細地分析了ABEEM/MM-MD模擬室溫下金屬鈷離子Co2+/3+水溶液以及不同濃度的三氯化鈷(CoCl3)水溶液。模擬計算的結(jié)果主要包括：靜

8、態(tài)性質(zhì)：徑向分布函數(shù)、角度分布函數(shù)、水分子結(jié)構(gòu)、每個水分子的平均氫鍵數(shù)目、電荷分布；動力學性質(zhì)：離子的擴散系數(shù)、水分子的振動光譜等；熱力學性質(zhì)：離子的溶劑化能等。對于不同濃度的三氯化鈷(CoCl3)水溶液得到的各個溶液的密度與實驗值有較好的符合。這證明組合ABEEM/MM-MD為研討過渡金屬鈷離子水溶液以及鹽溶液的性質(zhì)提供了強有力的工具。 (2)建立新的冠醚-堿金屬離子-水分子相互作用勢，應用ABEEM/MM-MD模擬計算18-

9、crown-6冠醚水溶液對堿金屬Na+，K+的離子選擇性?；贏BEEM/MM，已經(jīng)構(gòu)建了金屬離子-水分子間的相互作用勢，鹵素離子-水分子間的相互作用勢，以及鹽溶液中離子-離子間的相互作用勢。這里我們新構(gòu)建了18-crown-6 ether的勢能函數(shù)包括鍵長的伸縮振動項和鍵角的彎曲振動項，二者均采用諧振子勢能函數(shù)；二面角的扭曲振動項；vander Waals相互作用項，以及靜電相互作用項(用ABEEM電荷來計算)，如下式所示：

10、而溶液中的陰陽離子與18-crown-6 ether分子之間只存在非鍵的相互作用，即范德華相互作用和靜電相互作用項。我們用約束的分子動力學模擬Na+/18-crown-6 ether:Cl-水溶液和K+/18-crown-6 ether:Cl-水溶液，研究鈉、鉀離子在18-crown-6 ether水溶液中的離子選擇性。討論了M+/18-crown-6 ether:Cl-(M=Na,K)在水溶液中的平均力勢，以及其水溶液的一些結(jié)構(gòu)特點。

11、 (3)建立應用于蛋白質(zhì)體系的ABEEM/MM勢能函數(shù)，并對蛋白質(zhì)Crambin，BPTI和Trypsin進行分子動力學模擬研究。在ABEEM/MM浮動電荷力場中，應用于蛋白質(zhì)體系的勢能函數(shù)為：上式中的Eb、Eθ、Etours、Evdw和Eelex分別表示鍵長的伸縮振動勢能、鍵角的彎曲振動勢能、二面角的扭曲振動勢能、范德華和靜電相互作用勢能。其中，靜電相互作用勢能Eelec是利用ABEEM方法計算的電荷分布來計算MM中的靜電相互

12、作用部分。利用該力場，對實際的蛋白質(zhì)Crambin，BPTI和Trypsin進行了298K的分子動力學模擬。對于不含有結(jié)構(gòu)水的這三種蛋白質(zhì)模擬計算得到的各類原子位置(包括Cα原子、骨架原子(C,Cα,N,O)、重原子以及側(cè)鏈原子)、鍵長、鍵角、二面角值以及回旋半徑與實驗得到的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和CHARMM力場的模擬結(jié)果都符合得很好。并且，在含有結(jié)構(gòu)水的蛋白質(zhì)的模擬結(jié)果中，各種均方根偏差都明顯小于不含結(jié)構(gòu)水的模擬結(jié)果。同時，我們對比研究了胰蛋

13、白酶trypsin活性區(qū)域形成氫鍵的各原子的電荷分布。應用ABEEM/MM力場計算得到的各原子的部分電荷與從頭算的結(jié)果具有很好的一致性，并且充分合理地體現(xiàn)了蛋白質(zhì)中由于氫鍵而產(chǎn)生的靜電極化。研究表明，蛋白質(zhì)中的結(jié)構(gòu)水對于維持蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定起著非常重要的作用，尤其是對于暴露在外部的側(cè)鏈的構(gòu)象以及二級結(jié)構(gòu)末端的穩(wěn)定性起著決定性的作用；并且這些結(jié)構(gòu)水分子對于蛋白質(zhì)中氫鍵的形成具有積極的作用，它們常常是形成蛋白質(zhì)氫鍵網(wǎng)絡的一部分，從而使蛋

14、白質(zhì)更加穩(wěn)定。這些結(jié)果表明，ABEEM/MM力場為進一步探索和模擬蛋白質(zhì)提供了一個非常有力的工具。 (4)應用ABEEM/MM浮動電荷力場對蛋白質(zhì)BPTI水溶液的分子動力學模擬研究。生物體中的各種生命活動都與水溶液是密不可分的，水分子可以兼任氫供體和氫受體，并且游離水和結(jié)合水都可以與蛋白質(zhì)表面的一些基團形成氫鍵，使蛋白質(zhì)分子在水溶液中比較穩(wěn)定，并關(guān)系到蛋白質(zhì)的生物活性。這里我們利用ABEEM/MM模型對蛋白質(zhì)BPTI分子的水溶液

15、進行了動力學模擬，計算得到的徑向分布函數(shù)結(jié)果表明，該模型很好地體現(xiàn)了溶質(zhì)蛋白質(zhì)分子和其周圍溶劑水分子之間的靜電極化。 (5)應用ABEEM/MM浮動電荷模型對胰蛋白酶與其抑制劑的復合物trypsin/inhibitor的理論研究。應用該力場我們對胰蛋白酶與其抑制劑的七種復合物進行了細致的研究，計算得到的原子位置、鍵長、鍵角和二面角值與實驗X-ray得到的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)符合得很好。更為重要的是應用ABEEM/MM浮動電荷力場模擬得到

16、的胰蛋白酶與其抑制劑復合物中各種類型的氫鍵距離都與實驗晶體結(jié)構(gòu)具有很好的一致性；并且ABEEM/MM方法能夠準確計算蛋白質(zhì)與其抑制劑隨構(gòu)象不斷改變的部分電荷，準確反映了胰蛋白酶與其抑制劑之間的氫鍵以及靜電相互作用，合理體現(xiàn)了蛋白質(zhì)中存在的靜電極化，為進一步利用ABEEM/MM浮動電荷力場對該體系的分子對接研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。 (6)首次應用ABEEM/MM模型對胰蛋白酶與其抑制劑的分子對接過程進行了初步探討和研究。結(jié)果表明，對

17、接得到的復合物結(jié)梅與實驗晶體結(jié)構(gòu)相差不大，對于其它的衡量對接好壞的判別標準正在進一步的探討當中。 總之，基于ABEEM/MM建立的適應于蛋白質(zhì)生物大分子的作用勢的建立和應用，為分子力場的發(fā)展注入了新的活力；該模型經(jīng)過進一步的完善后，我們堅信它必將在更復雜的水溶液中的化學反應、分子識別以及溶液中藥物分子的活性和酶催化反應機理研究等重要領(lǐng)域中發(fā)揮作用。 此外，在本文的最后一章，根據(jù)分子內(nèi)稟特征輪廓(MICC)理論模型，對反應

18、CH4+H→CH3+H2進行了系統(tǒng)的研究：用精密從頭計算方法，討論了該反應的反應機理，研究了氫轉(zhuǎn)移反應的能量和結(jié)構(gòu)等性質(zhì)，并分析了反應過程中分子的動態(tài)變化；利用MELD精密從頭計算程序，并結(jié)合自編程序，計算了在IRC反應路徑上所取的各個幾何構(gòu)型中，分子中一個電子所受到的作用勢(PAEM)，并依據(jù)分子內(nèi)稟特征輪廓理論，分析了反應過程中分子中的一個電子所受到作用勢以及分子的內(nèi)稟特征輪廓的動態(tài)變化，為反應中化學鍵的形成和斷裂過程提供了直觀和定