1-氯甲基雜氮硅三環(huán)遺傳毒性和生殖毒性研究.pdf

1、目的：研究一種新開發(fā)的生物有機硅化合物-1-氯甲基雜氮硅三環(huán)在遺傳和生殖方面的毒性作用，可為下一步實驗的劑量選擇提供依據(jù)，最終結合人群流行病學調查資料來全面闡明該化合物的毒性及其潛在危害，預測人類接觸或使用該化合物時的安全程度，為制訂相應的衛(wèi)生標準提供科學依據(jù)，同時也為生物有機硅化合物作為藥物走向臨床提供有意義的基礎研究資料。 　方法：按照OECD準則采用細菌回復突變實驗和大鼠兩代繁殖毒性實驗來檢測1-氯甲基雜氮硅三環(huán)在遺傳和

2、生殖方面的毒性作用。細菌回復突變實驗選擇組氨酸缺陷型鼠傷寒沙門菌TA97、TA98、TA100、TA102四個菌株，1-氯甲基雜氮硅三環(huán)設5個劑量組：8、40、200、1000和5000 μg/皿，同時設置陽性對照組、溶劑對照組和空白對照組，采用平板摻入法，在加與不加誘導劑S9的條件下，測其回變菌落數(shù)，回變菌落數(shù)超過空白對照組自發(fā)回變菌落數(shù)2倍以上，并呈劑量一效應關系時，判定結果為陽性，提示該物質具有潛在的致突變作用。大鼠兩代繁殖毒性實

3、驗選用健康SPF級SD大鼠240只，隨機分為4個組，每組雌雄各30只，設低、中、高三個劑量組，同時設空白對照組。采用連續(xù)繁殖兩代，每代各一窩的方法，1-氯甲基雜氮硅三環(huán)按0、1.28、5.09和20.37 mg.kg-1·d-1的劑量摻入飼料中，至少連續(xù)喂養(yǎng)大鼠8周后交配。實驗過程中觀察動物的一般反應，稱量親代動物體重及子代動物的體重、身長、尾長、窩重等指標，測定大鼠血常規(guī)WBC、RBC、HGB、PLT、HCT、MCV、MCH、MCHC

4、、PDW、MPV、P-LCR、白細胞分類及生化ALT、AST、AST/ALT、TP、ALB、GLB、A/G、TBIL、BUN等指標，取大鼠和仔鼠的生殖器官稱重計算臟體比，進行病理組織學檢查，并計算繁殖指數(shù)、實際染毒劑量。 結果：細菌回復突變實驗中，鼠傷寒沙門菌TA98菌株在加入誘導劑S9的條件下1-氯甲基雜氮硅三環(huán)各劑量組回變菌落數(shù)都大于空白對照組自發(fā)回變菌落數(shù)的2倍，且呈劑量-效應關系，實驗結果為陽性。兩代繁殖毒性實驗中各組

5、動物進食、飲水、活動均未見明顯異常。低劑量組子一代大鼠受孕率增高(P<0.05)，子二代仔鼠哺育成活率增高(P<0.05)，中劑量組子一代仔鼠出生存活率增高(P<0.05)，子二代仔鼠哺育成活率下降(P<0.05)，高劑量組子二代仔鼠哺育成活率下降(P<0.05)。各劑量組大鼠部分時間段平均體重與對照組相比有增加(P<0.05)，血常規(guī)檢查PDW、MPV、P-LCR都明顯升高(P<0.01)，仔鼠出生時平均體重、身長、尾長與對照組相比都

6、降低(P<0.05或P<0.01)，之后恢復正常，21天時高劑量組仔鼠平均體重、身長高于對照組(P<0.05或P<0.01)。其余指標未見明顯異常。 結論：1-氯甲基雜氮硅三環(huán)對于鼠傷寒沙門菌沒有抑制作用，細菌回復突變實驗結果陽性，提示其有潛在的致突變作用。大鼠兩代繁殖毒性實驗低劑量組未觀察到明顯的生殖毒性反應，而中、高劑量組出現(xiàn)仔鼠哺育成活率下降，出生時體重、身長、尾長降低，所以1-氯甲基雜氮硅三環(huán)對于SD大鼠的最大無作用劑