低劑量地西他濱對(duì)一線、二線治療無效或復(fù)發(fā)ITP的前瞻性臨床研究.pdf

1、研究背景：
　　原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種臨床中常見的以血小板(Platelet，PLT)減少為基本特征的獲得性免疫功能異常所導(dǎo)致的全身性、出血性疾病，臨床表現(xiàn)主要為皮膚及粘膜廣泛的出血點(diǎn)、瘀斑，齒齦出血，鼻出血等，血小板極低時(shí)可發(fā)生內(nèi)臟出血、顱內(nèi)出血等。其發(fā)病機(jī)制主要為自身免疫異常引發(fā)的巨核細(xì)胞成熟過程遭受阻滯和PLT被過分破壞，進(jìn)而使PLT減少。近期研

2、究指出，ITP患者體內(nèi)的基因組DNA存在異常的甲基化狀態(tài)，這一現(xiàn)象的提出為ITP的治療指明了新方向。地西他濱(decitabine，DAC)，特異的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，它于低劑量時(shí)主要表達(dá)去甲基化作用，其主要適應(yīng)癥為骨髓異常增生綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)。大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，DAC可有效地升高M(jìn)DS患者的血小板水平，而且產(chǎn)生的不良反應(yīng)少，患者的生活質(zhì)量得到明顯提高。最近在體外進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)D

3、AC在低劑量時(shí)可刺激巨核細(xì)胞的成熟，并使血小板向外周血釋放增加。多項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)室研究表明，DAC具有升高血小板的作用，且安全性較高。所以當(dāng)現(xiàn)有一線、二線ITP治療方案無效或復(fù)發(fā)時(shí)，地西他濱可作為一種新的治療手段使ITP患者血小板升高，從而改善出血癥狀，提高ITP患者的生活質(zhì)量。
　　目的：
　　研究低劑量地西他濱治療一線、二線治療無效或復(fù)發(fā)原發(fā)免疫性血小板減少癥的初始應(yīng)答及安全性。
　　方法：
　　將滿足全部入組

4、標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)不切合任一排除標(biāo)準(zhǔn)的ITP患者收治入研究組。給以入組患者低劑量地西他濱（劑量:3.5mg/m2 ivdrip qd，連續(xù)給藥3d）治療，4-6周作為單個(gè)治療周期，至少2個(gè)周期。治療和隨訪期間不可伴隨任何可能影響血小板數(shù)量的藥物治療，但如發(fā)生活動(dòng)性出血，可給予血小板輸注治療。從初次治療算起前1個(gè)月按周進(jìn)行隨訪，之后每2周進(jìn)行隨訪直到第3個(gè)月，從第4月起每月進(jìn)行一次隨訪，直至復(fù)發(fā)或研究結(jié)束。通過對(duì)低劑量DAC治療前后的外周血血小板水

5、平、全身出血情況以及乏力狀況進(jìn)行比較，來評(píng)估藥物的有效性;通過檢測肝腎功能及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)藥物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。
　　結(jié)果
　　從2015年9月-2016年10月期間在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院血液科共有14例患者納入研究，男性患者7例，女性患者7例，患者的中位年齡為30.5歲（19-76歲），中位ITP病史8個(gè)月（3-204月），治療前的中位（范圍）血小板計(jì)數(shù)為9.5×109/L(1-28×109/L)，治療前的中位出血評(píng)分1.

6、5分（0-3分）。低劑量DAC治療結(jié)束后，總初始有效率為50％，其中CR率21.4％，R率28.6％，中位起效時(shí)間為21天（4-70天），中位療效持續(xù)時(shí)間為18周（3-68周）。截止到研究結(jié)束，5例(35.7％)患者外周PLT水平超過50×109/L，其中3例(21.4％)患者的PLT超過100×109/L。14例患者中，3例患者進(jìn)行2周期治療，有1例獲得R，2例NR;11例患者接受≥3周期（包括5周期）治療，6例獲得初始應(yīng)答(CR/R

7、)，5例NR。大部分患者的出血癥狀及乏力感均獲得顯著緩解，尤其是獲得初始應(yīng)答的患者?；颊叩哪挲g、性別、治療前PLT水平及治療周期數(shù)對(duì)療效無顯著影響。觀察期間共有2例(14.3％)患者發(fā)生不良反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)體溫升高、腹瀉，酌情給予相關(guān)治療后好轉(zhuǎn)，1例合并乙型病毒性肝炎攜帶的患者出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶異常升高，經(jīng)對(duì)癥治療后轉(zhuǎn)氨酶降至安全值。
　　結(jié)論：
　　低劑量地西他濱治療一線、二線方案治療無效或復(fù)發(fā)的ITP患者初始有效率較高，