肝靶向馬蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性研究.pdf

1、馬蹄金素[N-(N-苯甲?；?L-苯丙氨?；?-O-乙?；?L-苯丙氨醇，MTS]是本課題組從民族藥馬蹄金（Dichondra repensForst.）中分離得到的具有抗乙肝病毒（Hepatitis Bvirus,HBV）活性的苯丙氨酸二肽類化合物，通過以其為先導化合物設計并合成了一系列具有抗HBV活性的馬蹄金素衍生物。將其中一個優(yōu)選的衍生物Y101作為候選藥物“替芬泰”完成了其臨床前研究，獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的化藥1.1

2、類新藥的臨床批件（原料藥及其制劑批件號：2013L02491,2014L00070），目前正在進行“替芬泰”的I期臨床試驗。衍生物Y101的初步藥代實驗結果表明，其在組織中分布廣泛，在肝臟組織中的濃度不太高。肝靶向給藥系統(tǒng)（Hepatic targetingdrug delivery system,HTDDS）可將藥物有效輸送至肝臟病變部位，減少其全身分布。有研究表明半乳糖基化修飾的藥物能被肝實質細胞膜上的去唾液酸糖蛋白受體（Asial

3、oglycoprotein receptor,ASGP-R）特異性地識別和結合，使藥物在肝臟部位富集。因此，為了提高該類化合物在肝臟病變部位的藥物濃度，增強其抗HBV活性，減少不良反應，本課題將對馬蹄金素衍生物進行半乳糖糖基化修飾，設計并合成一系列肝靶向馬蹄金素衍生物。
　　本課題設計了3種類型的肝靶向馬蹄金素衍生物：
　?。?）D-半乳糖與馬蹄金素衍生物的醇羥基進行直接連接的衍生物；
　?。?）D-半乳糖通過二縮三乙

4、二醇為連接臂與馬蹄金素衍生物的酚羥基進行間接連接的衍生物；
　　（3）通過Cu(I)催化的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應（“Click”反應），用疊氮基修飾的D-半乳糖與炔丙基修飾的馬蹄金素衍生物進行間接連接的衍生物。本課題共合成了以上3種類型的19個肝靶向馬蹄金素衍生物，通過1H NMR、13C NMR、1H-1H COSY、HMQC和ESI-MS等波譜對所合成的目標化合物進行了結構表征。
　　本課題對合成的肝靶向馬蹄金素衍生物