基于BRS-3D的GRCR亞型選擇性預(yù)測.pdf

1、選擇性是指藥物對靶標(biāo)具有特異性的親和作用，通常認(rèn)為選擇性高的化合物具有更高的安全性和更少的副作用，在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)早期就確定候選化合物的選擇性可以減少臨床階段開發(fā)失敗帶來的經(jīng)濟(jì)損失。然而，藥物選擇性的實(shí)驗(yàn)測定需要花費(fèi)巨大的時間和物力成本，而對于理論設(shè)計(jì)、尚未合成出來的分子，實(shí)驗(yàn)測定并不可行，因此，藥物選擇性的理論預(yù)測具有重要的意義。
　　現(xiàn)有的選擇性預(yù)測方法可以分為基于受體結(jié)構(gòu)的預(yù)測，如分子對接或自由能計(jì)算，以及基于配體的預(yù)測，比

2、如定量構(gòu)效關(guān)系或藥效基團(tuán)，前者需要蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而后者多數(shù)情況下需要分子的疊合，通常無法自動進(jìn)行批量數(shù)據(jù)的計(jì)算或篩選。BRS-3D是我們實(shí)驗(yàn)室提出的一種表征分子三維結(jié)構(gòu)的多維描述符，本論文的目的是驗(yàn)證該描述符應(yīng)用于批量化合物選擇性預(yù)測的可能性，研究對象為多巴胺受體(DR)亞型和五羥色胺受體(5-HTR)亞型，化合物的結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)來自ChEMBL。
　　對DR的5個亞型，構(gòu)建的模型和得到的結(jié)果如下:
　　1)利用支持向量機(jī)方

3、法建立的5個DR亞型SVM活性擬合模型結(jié)果表明，基于BRS-3D的模型q2的平均值為0.512最高為0.588，測試集r2的平均值為0.549最高為0.572，對DR1、DR2、DR3和DR4這4種亞型的模型參數(shù)優(yōu)于基于傳統(tǒng)二維描述符建立的模型，同時，二維描述符和BRS-3D組合可以進(jìn)一步提高模型的預(yù)測能力，所得模型的q2和r2最高達(dá)到0.610、0.636，表明BRS-3D所包含的結(jié)構(gòu)信息和傳統(tǒng)二維描述符所包含的信息是互補(bǔ)的;

4、　　2)以相對親和力為選擇性表征值、5個DR亞型組成了10組選擇性數(shù)據(jù)構(gòu)建的SVM選擇性擬合模型結(jié)果顯示，基于BRS-3D的預(yù)測模型有6組的q2和8組的r2均大于二維描述符的模型，q2平均值為0.600最高為0.766，r2平均值為0.655最高為0.899，組合BRS-3D和2D描述符的模型的預(yù)測能力也有一定的提高，q2平均值為0.649最高為0.800，r2平均值為0.695最高為0.884。
　　對5-HTR的14個亞型，構(gòu)

5、建的模型和得到的結(jié)果如下:
　　1)分別構(gòu)建了基于BRS-3D的12個受體亞型的SVM活性預(yù)測模型，其中9個亞型的q2＞0.4，q2最高為5-HTR1D亞型的0.621，8個的r2＞0.5，r2最高為5-HTR1D的0.747;
　　2)14個亞型間共有分子數(shù)大于100個有17對，17組數(shù)據(jù)構(gòu)建的亞型間選擇性擬合模型結(jié)果表明，SVM和kNN兩種方法構(gòu)建選擇性擬合建模效果相當(dāng)，SVM擬合模型中5組的q2和r2都大于0.5，最好

6、的模型是分子數(shù)最多的2A-2C亞型對，q2為0.744，r2為0.801;
　　3)建立了1A-2A、1A-6和2A-6共計(jì)3個二分類模型，對測試集預(yù)測的正確率最高為99.346％;建立了以上3個亞型和MDDR非活性分子的多分類判別模型，對測試集(1A、2A、6、MDDR)的預(yù)測準(zhǔn)確率分別為91.329％、84.188％、92.193％和93.646％;
　　4)根據(jù)5-HTR2C的34個激動分子和38個拮抗分子，構(gòu)建了激動