MiR-135b、LZTS1、β-catenin在胰腺癌中的表達(dá)及臨床意義.pdf

1、胰腺癌占消化道惡性腫瘤的8％~10%，病理類型中胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）約占95%。在歐美國(guó)家中，其在癌性死因中位居第四，5年生存率不到6%。由于胰腺癌具有高度侵襲性、發(fā)病癥狀隱匿、病情發(fā)展迅速、對(duì)放化療不敏感等特點(diǎn)，超過(guò)80%的胰腺癌患者診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)以及化學(xué)治療效果不佳，從而導(dǎo)致高致死率及較差預(yù)后。因此，探索胰腺癌的發(fā)病機(jī)制、尋找新的診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，成為當(dāng)今人類極需攻克的重點(diǎn)難點(diǎn)。MicroRNAs是近年來(lái)研

2、究的熱點(diǎn)，其作為一種能夠調(diào)控編碼基因表達(dá)的小RNA分子，參與一系列如細(xì)胞增殖、分化、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)過(guò)程。MiR-135b作為miRNAs家族成員之一，在許多惡性腫瘤中均表達(dá)上調(diào)，并通過(guò)調(diào)控下游靶基因表達(dá)影響腫瘤的惡性生物學(xué)行為。最新研究報(bào)道，MiR-135b在胰腺癌中也表達(dá)上調(diào)，但其對(duì)胰腺癌發(fā)生發(fā)展所起的作用及相關(guān)分子機(jī)制鮮見(jiàn)報(bào)道，有待于進(jìn)一步深入的研究。亮氨酸拉鏈假定腫瘤抑制基因1(LZTS1)作為一種新的候選抑癌基因，在非

3、小細(xì)胞肺癌、皮膚鱗癌等組織中已被證實(shí)為miR-135b的直接靶基因。目前已有眾多研究發(fā)現(xiàn)LZTS1蛋白在許多正常組織中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在惡性腫瘤中則表達(dá)減少或缺失，在胰腺癌組織中的表達(dá)情況國(guó)內(nèi)外鮮見(jiàn)報(bào)道。另外，LZTS1作為潛在的抑癌基因，可以使上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）相關(guān)分子—E-cadherin、β-catenin蛋白在包膜上的表達(dá)上調(diào)，從而間接抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），抑制腫瘤的形成與發(fā)展。胰腺癌作為一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤

4、，早期發(fā)病癥狀隱匿，往往大多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期階段，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，深入研究胰腺癌的發(fā)病機(jī)制對(duì)胰腺癌的早期診斷治療及改善預(yù)后十分重要，然而關(guān)于miR-135b、LZTS1及β-catenin蛋白在胰腺癌中表達(dá)及作用的研究甚少。
　　目的：通過(guò)檢測(cè)miR-135b、LZTS1及β-catenin蛋白在胰腺癌中的表達(dá)，探討三者之間的相關(guān)性及臨床意義。
　　方法：搜集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年1月至2014年12月經(jīng)手術(shù)

5、切除的胰腺癌組織標(biāo)本及對(duì)照的癌旁正常組織標(biāo)本各70例。分別采用鎖定核酸原位雜交技術(shù)檢測(cè)miR-135b、免疫組織化學(xué)法檢測(cè)LZTS1及β-catenin蛋白在70例胰腺癌及對(duì)照癌旁正常組織中的表達(dá)；分析在胰腺癌中miR-135b、LZTS1及β-catenin三者之間的相關(guān)性，及其表達(dá)水平與胰腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系；應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不同病理特征間三種指標(biāo)陽(yáng)性率的比較采用χ2檢驗(yàn)，三者相關(guān)性采用Spearman相

6、關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：⑴原位雜交結(jié)果顯示，藍(lán)色或藍(lán)紫色為陽(yáng)性信號(hào)，定位于胞漿及部分胞核；免疫組化結(jié)果顯示，LZTS1和β-catenin陽(yáng)性顯色呈棕黃色或棕褐色，定位于胞漿和胞膜。在胰腺癌組織和癌旁正常組織中，miR-135b、LZTS1蛋白、β-catenin蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為71.4%(50/70)vs42.9%(30/70)、34.3%(24/70)vs68.6%(4

7、8/70)、34.3%(24/70)vs74.3%(52/70)，三者各自在胰腺癌及癌旁組織中的表達(dá)水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。⑵Spearman相關(guān)分析顯示，miR-15b與LZTS1在胰腺癌組織中的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)(r=－0.61，P<0.05)，LZTS1與β-catenin在胰腺癌中的表達(dá)水平呈正相關(guān)(r=0.37，P<0.05)，miR-135b與β-catenin在胰腺癌中的表達(dá)水平無(wú)相關(guān)性(r=0.06，P＞

8、0.05)。⑶miR-135b、LZTS1及β-catenin表達(dá)水平與胰腺癌的腹腔血管侵犯、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(均P<0.05)，與胰腺癌患者年齡、性別、腫瘤大小、部位及分化程度無(wú)關(guān)(均P＞0.05)。
　　結(jié)論：胰腺癌組織中miR-135b表達(dá)升高，LZTS1與β-catenin蛋白則表達(dá)減少，且miR-135b與LZTS1表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，LZTS1與β-catenin呈正相關(guān)，并且三者均與胰腺癌腹腔血管侵犯、TNM分