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文檔簡介
1、本文主要從以下兩部分展開論述:
第一部分 達(dá)比加群和利伐沙班對(duì)組織因子誘導(dǎo)的凝血酶生成和血小板聚集功能的影響
目的:達(dá)比加群酯和利伐沙班是新近應(yīng)用于臨床的非維生素K依賴的直接凝血酶和直接因子Xa抑制劑。臨床研究已經(jīng)證明二者的療效不劣于甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的抗凝藥物華法林。由于作用靶點(diǎn)的不同,二者抗凝效應(yīng)必然存在差異。本研究通過體外血漿凝血酶生成(TG)和全血血小板聚集率(PAgR)試驗(yàn)評(píng)價(jià)達(dá)比加群和利伐沙班對(duì)組織因子誘導(dǎo)的凝
2、血過程的影響,并探討凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)在抗凝藥物環(huán)境下對(duì)TG的調(diào)節(jié)作用。
方法:枸櫞酸鈉抗凝管采集健康受試者外周靜脈全血,按以下三個(gè)方面處理:①分離乏血小板血漿(PPP),體外給予遞增濃度梯度(0,25,100,400,800 nmol/l)的達(dá)比加群和利伐沙班預(yù)處理,應(yīng)用校正的自動(dòng)凝血酶生成圖(CAT)法檢測(cè)TG參數(shù),包括延遲時(shí)間(Lagtime)、內(nèi)源性凝血酶生成能力(ETP)、峰值(Peak)和達(dá)峰時(shí)間(Ttpeak
3、);②枸櫞酸鈉抗凝全血在體外給予上述濃度梯度的達(dá)比加群和利伐沙班預(yù)處理,動(dòng)態(tài)血小板計(jì)數(shù)法檢測(cè)全血PAgR;③在①基礎(chǔ)上加用等量的重組人凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(rhs-TM,10 nmol/l),觀察TG變化。
結(jié)果:①達(dá)比加群(0-800 nmol/l)濃度依賴性的延長血漿Lagtime和Ttpeak等時(shí)間參數(shù)。低濃度的達(dá)比加群(25-100 nmol/l)不降低血漿ETP(1737.6-1904.7 nmol·min)和Peak(3
4、37.7-364.6 nmol),高濃度的達(dá)比加群(100-800 nmol/L)濃度依賴性降低血漿ETP和Peak。利伐沙班(0-800nmol/l)延長Lagtime和Ttpeak及降低ETP和Peak均呈濃度依賴性的。以ETP計(jì)算,達(dá)比加群和利伐沙班的半數(shù)最大抑制濃度(IC50)分別為678.1±1.4 nmol/l和460.1±1.4 nmol/l,二者比值約1.47倍。②在空白對(duì)照組,組織因子可誘導(dǎo)78±5%的全血PAgR;達(dá)
5、比加群和利伐沙班(0-800nmol/l)均可濃度依賴性的抑制組織因子誘導(dǎo)的PAgR,IC50分別為119.5±1.5和77.5±1.6nmol/l,二者比值約1.54倍。③rhs-TM不影響Lagtime和Ttpeak,但顯著降低ETP和Peak(分別下降22.4%和13.3%)。在rhs-TM環(huán)境下,低濃度的達(dá)比加群(25 nmol/l)有增加ETP(1568.97±117.99 vs1478.65±73.77 nmol·min)和
6、Peak(330.82±17.56 vs299.46±6.35 nmol/l)的趨勢(shì)(P>0.05)。不同的是,低濃度利伐沙班(25 nmol/)即可顯著降低ETP(748.42±368.97 vs1478.65±73.77 nmol·min)和Peak(106.53±55.46 vs299.46±6.35 nmol/l)(P均<0.01)。以ETP計(jì)算,達(dá)比加群和利伐沙班的IC50分別為605.5±1.9nmol/l和24.7±1.1
7、 nmol/l,二者比值約24.5倍。
結(jié)論:達(dá)比加群濃度依賴性的延遲TG的起始期,低濃度的達(dá)比加群(≤100nmol/l)對(duì)TG的擴(kuò)增期無影響。利伐沙班濃度依賴性的延遲TG的起始期、抑制TG擴(kuò)增期。利伐沙班和達(dá)比加群能濃度依賴性的抑制組織因子誘導(dǎo)的全血PAgR。利伐沙班對(duì)血漿TG和全血PAgR的抑制效應(yīng)強(qiáng)于達(dá)比加群。rhs-TM能增強(qiáng)利伐沙班的抗凝效應(yīng),對(duì)達(dá)比加群的抗凝效應(yīng)的影響較小。
第二部分 心房顫動(dòng)患者應(yīng)用華
8、法林起始抗凝治療過程中血漿內(nèi)源性凝血酶生成能力變化趨勢(shì)及臨床意義
目的:具有高危血栓風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者積極抗凝治療可改善臨床預(yù)后。間接證據(jù)表明華法林起始應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)反常高凝和增加血栓事件發(fā)生。本研究評(píng)價(jià)心房顫動(dòng)患者應(yīng)用華法林起始抗凝階段血漿內(nèi)源性凝血酶生成能力(ETP)的變化趨勢(shì),探討這一變化趨勢(shì)的臨床意義。
方法:前瞻性收集具有抗凝適應(yīng)癥但近2周內(nèi)未行抗凝治療的心房顫動(dòng)患者39例,按起始抗凝方案中是否聯(lián)合應(yīng)用
9、低分子肝素(100AxaIU/kg)分成2組:A組:華法林組,26例;B組:聯(lián)合治療組,13例。A組按華法林給藥劑量分為三個(gè)亞組:A1:1.5mg qd,7例;A2:3mgqd,11例;A3:6mg qd×2d,然后3mg qd,8例。收集患者人口學(xué)特征、病史資料、基線血常規(guī)、D二聚體和纖維蛋白原水平。枸櫞酸鈉抗凝管采集患者基線和用藥后連續(xù)3天的靜脈全血。采用校正的自動(dòng)凝血酶生成圖(CAT)法檢測(cè)ETP。同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(IN
10、R)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、蛋白C(PC)和蛋白S(PS)等。多元線性回歸分析ETP與其它因素的關(guān)系。
結(jié)果:除了糖尿病病史兩組之間存在顯著差異外(3.8% vs30.8%,P=0.035),其它基線特征、基線INR、APTT、PC、PS和ETP等均未見顯著差異。2組患者INR動(dòng)態(tài)比較無顯著差異(累計(jì)增幅33.8% vs34.8%,P=0.947); APTT在華法林組表現(xiàn)為逐步升高的過程;在聯(lián)合治療組第1天即顯著
11、升高(增幅14.5%vs3%,P=0.026)并維持這一水平,至第3天兩組APTT無顯著差異(增幅13.5%vs15.84%,P=0.628);兩組PC和PS活性均呈現(xiàn)緩慢下降趨勢(shì),PC/PS累計(jì)降幅均無顯著差異(分別為-28.6%vs-23.9%,-18.6%vs-14.5%;P值分別為0.505和0.565),其中第2天華法林組PC日降幅顯著高于聯(lián)合治療組(-14.7%vs-7.0%,P=0.033)。聯(lián)合治療組ETP隨時(shí)間推移直線
12、下降;華法林組ETP的降幅在第2天呈小幅波動(dòng),兩組患者3天ETP累計(jì)降幅無顯著差異(-30.5% vs-36.8%,P=0.273)。多元線性回歸分析提示基線ETP與紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)(β=257.6,P=0.001)和INR獨(dú)立相關(guān)(β=-1425.8,P=0.001);第1天和第2天ETP的日降幅與同時(shí)段INR變化幅度獨(dú)立負(fù)相關(guān)(分別β=-0.946,-0.231;P=0.002,0.004),3天累計(jì)ETP降幅與同時(shí)段PC降幅獨(dú)
13、立負(fù)相關(guān)(β=-0.378,P=0.002)。亞組分析發(fā)現(xiàn),華法林對(duì)PC、PS和ETP的抑制均呈現(xiàn)劑量依賴性。A1組3天ETP累計(jì)降幅顯著低于A2和A3組(分別為-20.4%,-34.1%和-34.3%);A1和A2組ETP在第3天出現(xiàn)最大降幅(分別為-8.7%和-21.7%);A3組ETP在第1天的降幅最大(-17.5%)。
結(jié)論:小劑量的華法林起始抗凝治療過程中ETP最大降幅出現(xiàn)在第3天,大劑量的華法林在第1天即可獲得較顯
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