RGS1在惡性黑色素瘤發(fā)生發(fā)展中的作用和機(jī)制研究.pdf

1、惡性黑色素瘤是皮膚惡性腫瘤中致死率最高的疾病，惡性程度極高，進(jìn)展極快，早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)傳統(tǒng)的放療、化療均不敏感，以上特點(diǎn)使得惡性黑色素瘤的治療更加困難。而近年來(lái)黑色素瘤在我國(guó)發(fā)病率顯著升高，年增長(zhǎng)率為約5％。在治療方式上，免疫治療和靶向治療發(fā)展迅速，并獲得了一些鼓舞人心的成效，但是腫瘤復(fù)發(fā)率并未顯著降低，總體生存率也未有顯著提高，故研究惡性黑色素瘤進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制，為靶向治療、免疫治療提供依據(jù)，仍是目前該腫瘤領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。本研究

2、中，我們收集了2007年至2015年的惡性黑色素瘤和色素痣樣本，結(jié)合文獻(xiàn)篩選出具有重要研究意義的基因G蛋白信號(hào)通路調(diào)節(jié)因子1(regulator of Gprotein signaling1，RGS1).對(duì)臨床樣本進(jìn)行目標(biāo)蛋白為RGS1的免疫組化染色后，發(fā)現(xiàn)該基因在惡性黑色素瘤中表達(dá)高于色素痣。接下來(lái)在惡性黑色素瘤經(jīng)典細(xì)胞系A(chǔ)375中發(fā)現(xiàn)RGS1敲低可使腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移能力顯著下降，說(shuō)明RGS1在惡性黑色素瘤中可能發(fā)揮了癌基因的作用

3、。隨后我們進(jìn)一步研究了RGS1調(diào)控的G蛋白亞型種類(lèi)，發(fā)現(xiàn)在A375細(xì)胞中RGS1可結(jié)合Gαi和Gαs亞型，并通過(guò)GTP酶活性檢測(cè)證明RGS1可能抑制了Gαi和Gαs介導(dǎo)的某些信號(hào)通路。本研究最后通過(guò)免疫印跡發(fā)現(xiàn)了磷酸化AKT(p-AKT)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)和組織蛋白酶L(Cathepsin L)在RGS1敲減組中表達(dá)降低。以上結(jié)果提示了RGS1高表達(dá)可通過(guò)抑制Gαi和Gαs介導(dǎo)的信號(hào)通路，最終導(dǎo)致下游p-AKT、MMP2和C