亞麻油微囊和洛伐他汀復(fù)方配伍的初步研究.pdf

1、亞麻油含有豐富的ω-3不飽和脂肪酸，其主要包括α-亞麻酸(ALA)及其生物代謝產(chǎn)物 EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)。FDA批準(zhǔn)的高血脂新藥Epanova，主成分就是ω-3不飽和脂肪酸。該藥的臨床療效證實(shí)，ω-3不飽和脂肪酸能顯著降低高甘油三酯血癥病人的甘油三酯水平，具有良好的降血脂功能。但是，亞麻油是粘稠狀液體，不易與其他物料混勻，而且易被氧化，極其不穩(wěn)定。所以本課題擬通過(guò)噴霧干燥，將亞麻油制成微囊，以改變其不穩(wěn)定，口

2、味不佳，不易與其他物料配伍等缺點(diǎn)。后期擬將亞麻油微囊與主降膽固醇的代表藥物–洛伐他汀配伍，以達(dá)到協(xié)同降脂的目的，提高臨床療效。
　　本文首先建立了亞麻油和洛伐他汀的體外分析方法。結(jié)果表明，亞麻油在紫外光區(qū)沒(méi)有最大吸收，故在后期的實(shí)驗(yàn)中將用氣相色譜法對(duì)其含量變化進(jìn)行測(cè)定。采用HPLC法測(cè)定洛伐他汀的含量，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，該方法專(zhuān)屬性較強(qiáng)，日內(nèi)、日間精密度RSD均小于6％，方法回收率在95.57%~101.52%之間，均符合方法學(xué)考察要

3、求。洛伐他汀濃度在0.1~100μg/ml范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好(R2=0.9997)。然后對(duì)洛伐他汀的理化性質(zhì)進(jìn)行了考察，結(jié)果表明洛伐他汀在水中的溶解性很低，僅為(0.80±0.08)μg/ml，油水分配系數(shù)logP為3.92±0.13，脂溶性較強(qiáng)，屬于生物藥劑學(xué)分類(lèi)中的Ⅱ類(lèi)藥物。
　　其次，通過(guò)以亞麻油為油相的O/W型乳劑的外觀、粒徑、物理穩(wěn)定性為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用單因素法和部分因子設(shè)計(jì)法對(duì)乳劑的處方因素及主要的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)

4、化，制備出了穩(wěn)定的乳劑。然后以亞麻油微囊的含水量、粒徑、包埋率等為考察指標(biāo)，優(yōu)選出了亞麻油微囊的最佳處方和制備工藝。即：復(fù)合囊材：阿拉伯膠與辛烯基琥珀酸淀粉鈉(HI-CAP100)的比例為1.31:1(w/w)，亞麻油與囊材的比例為0.68:1(w/w)，壁材填充物：麥芽糊精含量為3%(w/w)，固形物含量為30%(w/w)，乳化穩(wěn)定劑油酸的含量為0.1%(w/w)；乳化溫度60℃，乳化剪切轉(zhuǎn)速18000 r/min，時(shí)間為8 min；

5、噴霧干燥的進(jìn)口溫度為180℃，霧化進(jìn)氣量470 L/h，真空度100%，供液速度160 ml/h。按照此處方和制備工藝制得的亞麻油微囊，平均粒徑為3.85μm，大小合適，分布均勻；含水量為1.371%；在水中能迅速分散，復(fù)溶性良好；休止角為39.19o，壓縮度為37.51%。
　　第三，對(duì)亞麻油微囊和洛伐他汀復(fù)方配伍的穩(wěn)定性及體外溶出行為進(jìn)行了初步考察。穩(wěn)定性結(jié)果顯示亞麻油微囊，對(duì)光照、高溫仍不穩(wěn)定，但較未微囊化的亞麻油穩(wěn)定。在高

6、溫、光照條件下，洛伐他汀與亞麻油微囊配伍后，與配伍前相比，相互的穩(wěn)定性變化沒(méi)有受到影響；而洛伐他汀和亞麻油配伍后，均使對(duì)方變得更不穩(wěn)定。這說(shuō)明將亞麻油制成微囊后，穩(wěn)定性有所提高，且能更好地和洛伐他汀配伍；在高濕條件下，亞麻油微囊和洛伐他汀均不穩(wěn)定。故亞麻油微囊和洛伐他汀的復(fù)方配伍宜貯存在常溫避光干燥處。體外溶出結(jié)果顯示，洛伐他汀與亞麻油微囊配伍后，在選取的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度均比單一的洛伐他汀更高。用光學(xué)顯微鏡觀察亞麻油微囊的體外釋放

7、，結(jié)果表明，亞麻油可以從微囊中被緩慢釋放。
　　最后，對(duì)洛伐他汀組及其與亞麻油微囊復(fù)方配伍組的生物學(xué)吸收行為進(jìn)行了初步考察。結(jié)果表明洛伐他汀在考察的濃度范圍內(nèi)，是以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被吸收。而這兩組相對(duì)應(yīng)的洛伐他汀低、中、高濃度的吸收速率常數(shù)和吸收百分率沒(méi)有顯著性差異(P>0.05)，初步說(shuō)明洛伐他汀與亞麻油微囊配伍后，吸收動(dòng)力學(xué)行為沒(méi)有受到影響。亞麻油微囊吸收的初步結(jié)果顯示，微囊在腸道中的剩余量隨著時(shí)間的增長(zhǎng)而逐漸降低，說(shuō)明了亞麻油