天然產(chǎn)物Perforanoid A和Cytosporone B的全合成研究.pdf

1、天然產(chǎn)物全合成是指以有機(jī)小分子為起始原料使用現(xiàn)有的有機(jī)合成手段，經(jīng)過多步轉(zhuǎn)化，最終完成對(duì)某一復(fù)雜天然產(chǎn)物的構(gòu)建，是有機(jī)化學(xué)的重要組成部分。全合成是研究天然產(chǎn)物的重要手段，在天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證、樣品的提供和化學(xué)生物學(xué)研究中發(fā)揮了重要作用。近年來，各種新的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的不斷被報(bào)道、各種實(shí)驗(yàn)儀器和測試手段的更新都極大的促進(jìn)了天然產(chǎn)物全合成的發(fā)展，但是還是有眾多的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、活性顯著的天然產(chǎn)物分子讓合成化學(xué)家束手無策，因此，現(xiàn)代全合成研究要求合成

2、工作者具有更深厚的理論基礎(chǔ)和更高超的合成技藝。
　　檸檬苦素是一類重要的萜類化合物，從結(jié)構(gòu)上米講檸檬苦素是由于在apotirucallane或者apoeuphane三萜的側(cè)鏈末端失去四個(gè)碳原子然后環(huán)化形成17β-呋喃環(huán)的一類化合物，因此檸檬苦素被稱之為四降三萜。根據(jù)檸檬苦素結(jié)構(gòu)的不同可分為完整型檸檬苦素、降檸檬苦素、環(huán)開裂檸檬苦素和高度氧化檸檬苦素。2010年中國科學(xué)院昆明植物研究所閆曉慧博士從苦木科植物牛筋果中分離到了一個(gè)具有A

3、，B，D開裂-16位降碳C25型的高度重排的新骨架檸檬苦素，命名為Perforanoid A。該分子部分構(gòu)型通過二維圖譜確證，但是由于側(cè)鏈單鍵的旋轉(zhuǎn)，其C10位的構(gòu)型并沒有確證，因?yàn)闃悠废∩?，無法獲得其單晶。因此我們決定采用全合成的方法確證其絕對(duì)構(gòu)型，并為生物活性測試提供樣品。
　　本論文分為四章，第一章對(duì)天然產(chǎn)物PerforanoidA的研究背景進(jìn)行了介紹，描述了檸檬苦素的結(jié)構(gòu)分類，介紹了Perforanoid A的分離和結(jié)構(gòu)鑒

4、定，綜述了降檸檬苦素的全合成研究并對(duì)Pauson-Khand反應(yīng)和Oshima-Utimoto反應(yīng)在全合成中的應(yīng)用進(jìn)行了簡述。
　　第二章為本論文的主體部分。敘述了Perforanoid A的不對(duì)稱全合成中遇到的瓶頸和解決辦法。通過逆合成分析將Perforanoid A切斷為左側(cè)和右側(cè)兩個(gè)片段。左側(cè)片段為內(nèi)酯環(huán)（A環(huán)），右側(cè)片段為BCDE環(huán)。右側(cè)片段有4個(gè)環(huán)、4個(gè)手性中心，3個(gè)為連續(xù)的手性中心，1個(gè)全碳季碳中心，因此合成難度大，是

5、全合成研究的重點(diǎn)。由于B環(huán)為環(huán)戊烯酮結(jié)構(gòu)，因此設(shè)計(jì)了以分予內(nèi)Pauson-Khand反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)的策略。以只含BCD環(huán)骨架的分子為模型分子進(jìn)行關(guān)鍵反應(yīng)的可行性研究。研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵Pauson-Khand反應(yīng)能夠發(fā)生，但是產(chǎn)率低，非對(duì)映選擇性不好。嘗試脫除關(guān)鍵反應(yīng)前體的酯基，得到了聯(lián)烯產(chǎn)物。Mukai課題組報(bào)道了Rh(Ⅰ)的催化下聯(lián)烯-烯的分子內(nèi)Pauson-Khand型反應(yīng)。本研究使用他們的條件順利得到了模型產(chǎn)物，產(chǎn)率達(dá)到73％，同時(shí)

6、具有極好的非對(duì)映選擇性。成功制備模型分子后，本研究考慮BCDE四個(gè)環(huán)的合成，采用與之前類似的路線，但是卻得到了17-epi的右側(cè)片段。為了得到正確的右側(cè)片段，使用了還原-氧化-還原-氧化的策略，盡管能夠得到正確的右側(cè)片段，但是還原酮為醇一步的非對(duì)映選擇性不好，并且路線繁瑣也不能完成不對(duì)稱合成。因此，重新設(shè)計(jì)了合成路線。使用了Morken課題組在合成Fraxinellone類檸檬苦素中報(bào)道的一個(gè)中間體，最終以8步反應(yīng)立體專一性地得到了光學(xué)

7、純的右側(cè)片段。左側(cè)片段的合成開始于已知化合物(R)-5-甲基呋喃-2（5H）-酮，第一代路線是使用丁-3-烯-2-基氯化鎂與(R)-5-甲基呋喃-2（5H)-酮在PhSCu介導(dǎo)下反應(yīng)得到烯烴，然后經(jīng)過開環(huán)、氧化、親核加成、合環(huán)，最后臭氧氧化得到左側(cè)片段。由于反應(yīng)產(chǎn)生的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體始終不能夠分離，因此得到的混合物不能用來進(jìn)行Perforanoid A的構(gòu)型確證。為了得到單一構(gòu)型的左側(cè)片段，本研究將Michael加成產(chǎn)物進(jìn)行臭氧化切斷并

8、一鍋還原得到醇，用TBDPS保護(hù)基保護(hù)醇羥基，然后開環(huán)，用高壓液相色譜分離這一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，得到單一構(gòu)型的化合物，再經(jīng)過氧化、親核加成、合環(huán)、脫保護(hù)得到C10位單一構(gòu)型的醇。將此醇與Mosher酸進(jìn)行縮合得到Mosher酯確定C10位的構(gòu)型。將這兩個(gè)醇分別氧化生成醛再與右側(cè)片段縮合，脫水得到兩個(gè)化合物，與天然產(chǎn)物進(jìn)行譜圖比對(duì)，確定C10位為S構(gòu)型。另一個(gè)為10-epi Perforanoid A。將這兩個(gè)分子分別進(jìn)行生物活性測試，發(fā)現(xiàn)

9、Perforanoid A對(duì)測定的細(xì)胞株具有中等細(xì)胞毒活性，10-epi Perforanoid A沒有表現(xiàn)出細(xì)胞毒活性。
　　本文的第三章首先對(duì)天然產(chǎn)物Cytosporone B的研究背景進(jìn)行了簡單介紹并詳細(xì)介紹了我們課題組以Willgerodt-Kindler反應(yīng)作為關(guān)鍵反應(yīng)合成Cytosporone B的路線。為合成該天然產(chǎn)物提供了新的途徑。
　　第四章對(duì)本文的工作進(jìn)行了總結(jié)和展望，指出了研究中的創(chuàng)新性和不足之處。