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文檔簡介
1、目的:甲狀腺毒性周期性麻痹(TPP)是一種病情嚴(yán)重的危及生命的離子通道病,主要臨床表現(xiàn)為伴有甲狀腺功能亢進(jìn)的反復(fù)發(fā)作的低鉀血癥和肌無力癥狀。目前認(rèn)為內(nèi)向校正鉀離子通道障礙與部分TPP發(fā)病相關(guān)。不僅在高加索人發(fā)現(xiàn)存在這種相關(guān)性,在新加坡人群也存在類似的相關(guān)性。但作為擁有世界上最多數(shù)量TPP患者的中國大陸人群,其潛在的基因危險因素尚未完全明確。本研究分析TPP患者的病例資料,了解中國大陸TPP患者的臨床表現(xiàn)特點,并通過基因檢測分析TPP患者
2、的KCNJ18、KCNJ2基因周圍的多態(tài)性位點(rs623011、rs312691)等基因突變的遺傳學(xué)特點,探討TPP患者的表型與基因型的相關(guān)性及其可能的發(fā)病機(jī)制。
方法:收集2011年1月份至2014年1月份間5個臨床試驗中心的127例TPP患者的臨床資料,對其進(jìn)行分析與總結(jié)。并提取TPP患者及102例甲狀腺功能亢進(jìn)患者(對照組)的外周血基因組DNA。運用PCR的方法,擴(kuò)增KCNJ18基因的外顯子、KCNJ2基因外顯子、基因
3、多態(tài)性位點(rs623011、rs312691),并以瓊脂糖凝膠電泳鑒定PCR產(chǎn)物,PCR產(chǎn)物經(jīng)過純化后DNA直接進(jìn)行測序,確定基因突變的類型。根據(jù)基因檢測結(jié)果,分別回顧性分析KCNJ18基因突變患者和非KCNJ18基因突變患者的臨床特征,并分析其表型與基因型的相關(guān)性。同時分析TPP組與對照組的基因多態(tài)性位點(rs623011、rs312691)的突變特點。
結(jié)果:
1、基因突變特點
?。?)127例TPP患
4、者中發(fā)現(xiàn)4例患者的KCNJ18基因存在雜合突變,分別為p.Q126X、p.A200P、p.K360T、p. E388K,其中p.Q126X、p.K360T、p. E388K為未報道的新突變,氨基酸保守性分析提示這4種突變的氨基酸位點在不同種群之間均具有高度保守性,其中p.K360T、p. E388K在鉀通道Kir2.x蛋白家族具有高度保守性。KCNJ18基因突變導(dǎo)致的TPP占TPP患者的3.1%。
?。?)127例TPP與對照組
5、102例甲狀腺功能亢進(jìn)患者的基因多態(tài)位點rs623011分析結(jié)果提示TPP患者的rs623011位點的等位基因A的頻率為0.772,對照組為0.461,AA型的甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生TPP的風(fēng)險為對照組的11.94倍。TPP患者的rs312691位點的等位基因C的頻率為0.799,對照組為0.471,CC型的甲狀腺功能亢進(jìn)患者發(fā)生TPP的風(fēng)險為對照組的10.57倍。
2、臨床表型特點:4例KCNJ18基因突變的TPP患者均為男
6、性,病程持續(xù)時間為2-8小時,發(fā)病年齡19-25歲,且均表現(xiàn)為重度的肌無力。4例KCNJ18基因突變的TPP患者在肌無力發(fā)病前均沒有被診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)。隨訪顯示3例TPP患者出現(xiàn)了再次發(fā)作,甲狀腺功能亢進(jìn)緩解后沒有再次出現(xiàn)肌無力癥狀。123例非KCNJ18基因突變的TPP患者也均為男性,發(fā)病年齡16-62歲,病程持續(xù)時間為1小時至6天,約一半的患者表現(xiàn)為重度的肌無力癥狀。在治療期間36例患者出現(xiàn)了再次發(fā)作,甲狀腺功能亢進(jìn)緩解后沒有再
7、次出現(xiàn)肌無力癥狀。127例TPP患者均存在低鉀血癥、甲狀腺功能亢進(jìn),并伴有肌酸激酶(CK)升高。
3、基因型-表型相關(guān)性:本研究中4種KCNJ18基因突變均與TPP相關(guān),導(dǎo)致的TPP較非KCNJ18基因突變的TPP患者的臨床癥狀更嚴(yán)重。但p.A200P也可導(dǎo)致散發(fā)性低鉀型周期性麻痹,提示該突變與TPP及低鉀型周期性麻痹均相關(guān)?;蚨鄳B(tài)位點rs623011、rs312691與TPP發(fā)病相關(guān),但其與TPP的臨床表型無明顯相關(guān)性。<
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